Thuốc nang [capsule] là một dạng thuốc dùng đường uống chứa một hay nhiều dược chất cùng với tá dược được chứa trong một vỏ nang với kích thước hình dạng và màu sắc khác nhau. Vỏ nang chủ yếu được điều chế từ gelatin hoặc polyme khác như HPMC. Tùy thuộc vào thành phần vỏ nang mà chúng ta có nang cứng hay nang mềm.
Thuốc đóng trong nang có thể là dạng rắn [bột, cốm, pellet…] hay dạng lỏng, nửa rắn [hỗn dịch, nhũ tương, bột nhào…]
Viên nang mềm được kiểm tra về tính toàn vẹn vật lý đảm bảo không có vết rò rỉ nào trên vỏ nang. Viên nang cứng được kiểm tra về các vết rách và vỡ trên thân nang cũng như khả năng đóng kín giữa thân và nắp.
Trước tiên chọn ngẫu nhiên 20 nang để tiến hành thủ độ đồng đều hàm lượng.
Cân khối lượng của từng nang, với mỗi nang này tiến hành:
-Viên nang cứng: tháo rời hai nửa vò nang, dùng bông lau sạch vỏ và cân khối lượng của vỏ nang sau khi lau sạch.
-Viên nang mềm: cắt mờ nang, tháo hết thuốc ra. Dùng ether hoặc dung môi hữu cơ thích hợp rứa vỏ nang, để khô tự nhiên cho đến khi nang hết mùi dung môi, cân khối lượng của vỏ nang sau khi làm khô.
Hiệu số giữa khối lượng nang thuốc và khối lượng vỏ nang sau khi được làm sạch chính là khối lượng thuốc trong nang. Tiến hành tương tự với 19 nang đã lấy.
Đánh giá kết quả:
Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung bình viên quy định và không được có đơn vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó. Giới hạn này dựa vào khối lượng trung bình viên của viên nang.
| KLTB viên [mg] | Phần trăm chênh lệch so với KLTB viên [%] |
| Nhỏ hơn 300 | 10 |
| Bằng hoặc lớn hơn 300 mg | 7.5 |
Tùy theo chuyên luận riêng của từng dược chất.
Tùy chuyên luận từng thuốc.
Phép thử này để xác định viên nén có rã hay không trong khoảng thời gian quy định, khi được tiến hành trong môi trường và điều kiện thử thích hợp. Viên rã thì mới có thể giải phóng dược chất được. Viên nang được coi là rã khi đạt một trong hai yêu cầu sau:
-Không còn cắn ở trên mặt lưới, ngoại trừ các mảnh vỏ nang trên mắt lưới hoặc dính vào mặt dưới của đĩa nếu phép thử có sử dụng đĩa.
-Nếu còn cắn, đấy là khối mềm không có nhân khô.
Thiết bị sử dụng: gồm 2 loại thiết bị A và thiết bị B. Thiết bị A áp dụng cho viên nang cỡ bình thường và thiết bị B áp dụng cho viên nang cỡ lớn. Về cơ bản 2 thiết bị này đều gồm có giá đỡ ống thử, cốc đáy bằng dụng tích 1 lít để chứa môi trường thử, bộ phận điều nhiệt để tạo nhiệt độ thích hợp khi thử [thông thường từ 35 đến 39 độ C, hay dùng nhất là 39 độ C], bộ phận cơ chuyển động lên xuống ở tần số và biên độ hằng định. Hai thiết bị này chỉ khác nhau về cấu tạo của giá ống thử.
Không yêu cầu thử độ rã với các thuốc nang đã đạt yêu cầu thử độ hòa tan với tất cả các dược chất trong thành phần.
Với nang cứng:
Thông thường sử dụng nước làm môi trường thử, thời gian rã yêu cầu trong vòng 30 phút [với dạng bào chế cổ điển]. Nếu có chỉ dẫn đặc biệt sẽ sử dụng môi trường tùy theo từng chuyên luận. Nếu thử trong môi trường nước mà không đạt, sử dụng dung dịch acid HCl 0.1 M hoặc dịch dạ dày giả để tiến hành thử. Nếu trong quá trình thử, nang nổi trên mặt nước, có thể sử dụng đĩa.
Nang mềm:
Môi trường cũng tương tự như với nang cứng. Nếu dược chất tương tác với đĩa, nên tiến hành thử mà không có đĩa. Nếu viên dính vào đĩa dẫn đến không rã được thì tiến hành với 6 viên khác và không sử dụng đĩa. Nếu cả 6 viên đều rã, mẫu mới đạt yêu cầu.
Thuốc nang giải phóng tại ruột:
Các thuốc nang có vỏ bền với dịch dạ dày cần phải thử độ rã. Môi trường thử là dung dịch HCl 0.1 M. Trong tiến hành thử không sử dụng đĩa [nếu không có chỉ dẫn đặc biệt]. Yêu cầu: sau 2 giờ thử không có nang nào được rã hoặc nứt vỡ làm thuốc trong vỏ nang rò rỉ ra ngoài. Sau khi thử với môi trường acid, nếu đạt sẽ tiếp tục thử với môi trường đệm photphat pH 6.8. Yêu cầu, sau 60 phút cả 6 nang phải rã hoàn toàn. Nếu viên dính vào đĩa và không rã được, tiến hành lặp lại với 6 viên khác không dùng đĩa. Mẫu đạt yêu cầu khi cả 6 viên đều rã.
Nhằm xác định sự phù hợp của chế phẩm đối với các yêu cầu quy định về độ hòa tan của dược chất trong các dạng thuốc rắn phân liều dùng đường uống.
Các thuốc nang có yêu cầu thử độ hòa tan sẽ có các quy định cụ thể trong từng chuyên luận.
Thiết bị sử dụng: có 3 loại thiết bị được sử dụng là thiết bị kiểu giỏ quay, thiết bị kiểu cánh khuấy và thiết bị kiểu dòng chảy.
Môi trường hòa tan: tùy từng chuyên luận riêng.
Các chế phẩm bắt buộc phải thử độ hòa tan:
-Hàm lượng dược chất dưới 2% so với tổng khối lượng nang.
-Hàm lượng dược chất dưới 2 mg.
-Các dạng giải phóng đặc biệt như viên bao tan tại ruột, viên nang giải phóng muộn, viên giải phóng 2 pha, viên giải phóng kéo dài.
Độ ẩm của toàn bộ viên nang hoặc thuốc bên trong được tiến hành bằng chuẩn độ karl-fischer để tạo ra mối tương quan giữa hàm lượng nước với đặc điểm ổn định và đặc tính giải phóng của thuốc.
Tham khảo thêm: Kỹ thuật bào chế và kiểm tra chất lượng viên nang Cloramphenicol
Dược điển Mỹ yêu cầu xác định độ thấm ẩm của từng viên nang và của từng bao bì để đảm bảo sự phù hợp của bao bì đóng gói viên nang. Mức độ và tốc độ thấm ẩm được xác định bằng cách đóng gói từng vỏ nang với các chất hút ẩm tạo màu, để đơn vị đóng gói tiếp xúc với độ ẩm tương đối đã biết trong một thời gian nhất định, quan sát viên hút ẩm để thay đổi màu sắc [biểu thị ẩm thâm nhập] và so sánh trọng lượng trước và sau thử nghiệm của đơn vị đóng gói.
Các viên nang được kiểm tra giới hạn vi sinh vật để đảm bảo không có nhiễm các vi khuẩn và nấm mốc gây bệnh bằng các thử nghiệm vi sinh. Các phép thử này thường được thực hiện bằng cách ủ các viên nang trong môi trường nuôi cấy vi sinh vật và đếm các khuẩn lạc hình thành sau một khoảng thời gian nhất định. Việc lựa chọn môi trường nuôi cấy và thời gian thử nghiệm, cũng như duy trì các điều kiện vô trùng trong quá trình thử nghiệm là rất quan trọng để đánh giá chính xác độ nhiễm vi sinh vật bằng phương pháp này.
Định nghĩa: viên nén là dạng thuốc rắn phân liều, viên thường có dạng hình trụ dẹt và mỗi viên là một đơn vị liều. Viên nén được bào chế bằng cách nén một hay nhiều loại dược chất, có thể thêm các tá dược độn, dính, rã, trơn. Hiện nay trên thị trường có nhiều dạng thuốc viên nén như viên nén bao phim, viên nén bao đường, viên sủi, viên ngậm, viên nhai, …
Để đảm bảo thuốc viên nén chất lượng tốt đến với người sử dụng thì việc kiểm tra chỉ tiêu chất lượng viên nén là rất cần thiết. Các chỉ tiêu chất lượng chung cần kiểm nghiệm của thuốc viên nén bao gồm cảm quan, độ rã, độ hòa tan, độ đồng đều khối lượng, độ đồng đều hàm lượng, định lượng. Ngoài ra cần kiểm tra chỉ tiêu độ cứng, độ mài mòn với viên nén bao, độ đồng đều phân tán với viên nén phân tán trong nước.
Viên dạng rắn có bề mặt viên nhẵn hoặc lồi, với các viên nén có thể bẻ để chia liều nhỏ hơn thì trên bề mặt có thể có rãnh chia tương ứng. Trên cạnh và thành một số viên nén có thể có chữ hoặc ký hiệu của nhà sản xuất để nhận dạng và chống làm giả. Viên nén phải lành lặn, không bị gãy vỡ hoặc bở vụn, không được biến màu trong quá trinh bảo quản, vận chuyển và phân phối đến tay người sử dụng.
Với viên nén bao: viên phải có bề mặt nhẵn, được đánh bóng, lớp bao có màu hoặc không và có thể quan sát thấy lớp bao khi bẻ viên.
Để dược chất trong viên nén có thể hòa tan và hấp thu thì trước hết viên phải rã được. Thời gian rã và mức độ rã ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hòa tan và hấp thu dược chất. Do vậy, thử độ rẫ là một chỉ tiêu bắt buộc trong kiểm nghiệm chất lượng viên nén.
Cách thử: thử với 6 viên nén trên thiết bị giá đỡ 6 ống thử. Mỗi viên nén được cho vào một ống thử trên giá đỡ [có thể đậy đĩa lên mỗi ống nếu có yêu cầu]. Chuẩn bị môi trường thử độ rã thích hợp rồi đặt vào bể điều nhiệt trong máy thử để duy trì nhiệt độ 37±2°C. Treo giá đỡ ống thử trong cốc có chứa môi trường đã chuẩn bị sao cho viên ngập hoàn toàn và vận hành thiết bị trong thời gian quy định. Sau đó lấy giá đỡ ống thử ra khỏi cốc chứa môi trường và quan sát.
Yêu cầu: Mẫu thử được coi như đạt yêu cầu nếu như tất cả 6 viên đem thử đều rã . Trong trường hợp có 1 đến 2 viên không rã, lặp lại phép thử trên với 12 viên khác. Nếu có từ 16 viên trở lên trong 18 viên đem thử rã thì mẫu thử đạt yêu cầu. Nếu dưới 16 trong 18 viên rã thì mẫu không đạt yêu cầu.
Cách thử: thử với 6 viên nén trên thiết bị có giá đỡ 3 ống thử. Thử trên 2 giá đỡ song song [mỗi giá 3 viên] hoặc thử lặp lại 2 lần trên 1 giá đỡ. Tiến hành các bước thử tương tự như thử độ rã viên nén cỡ lớn.
Yêu cầu: mẫu thử đạt yêu cầu nếu như cả 6 viên đều rã.
Cách thử: Cho mỗi ống thử một viên thuốc và không dùng đĩa. Chuẩn bị dung môi là dung dịch acid hydrochloric 0,1N và đệm phosphate pH 6,8. Đầu tiên treo giá đỡ trong cốc chứa dung dịch acid hydroclorìc 0,1N và vận hành thiết bị trong 120 phút.
Nâng giá đỡ lên khỏi cốc chứa môi trường và quan sát. Sau đó thay dung dịch hydrochloric 0,1N trong cốc bằng đệm phosphat pH 6,8 đã chuẩn bị, cho đĩa vào ống và treo giá đỡ trong cốc chứa và vận hành thiết bị trong 60 phút. Sau khi hết thời gian lấy giá đỡ ống thử ra khỏi môi trường. Nếu viên bị dính vào đĩa, lặp lại phép thử với 6 viên khác và không dùng đĩa.
Yêu cầu: sau 120 phút đầu của phép thử không một viên nào bị rã hay có dấu hiệu bị rạn nứt, nếu không mẫu thử coi như không đạt. Kết thúc phép thử quan sát thấy 6 viên đều rã thì mẫu thử đạt yêu cầu.
Một viên thuốc được coi là rã khi:
Sau thời gian quy định quan sát thấy hông còn cắn trên mặt lưới, trừ các mảnh vỏ bao không tan cùa viên nén hoặc dính vào mặt dưới của đĩa trong trường hợp sử dụng đĩa.
Nếu như quan sát thấy còn cắn thì cắn này phải là khối mềm không có nhân khô.
Yêu cầu về thời gian rã đối với một số dạng viên nén:
- Viên nén không bao phải rã trong 15 phút.
- Viên bao bảo vệ rã trong vòng 60 phút.
- Viên tan trong nước phải rã trong vòng 3 phút.
- Viên sủi bọt rã trong vòng 5 phút với môi trường thử là 200ml nước cất ở 15-25°C
Viên bao tan trong ruột không được rã trong môi trường HCl 0,1N trong 120 phút và phải rã trong môi trường đệm phosphate pH 6,8 trong vòng 60 phút.
Chỉ thử độ hòa tan của viên nén trong trường hợp có yêu cầu đối với một viên nén cụ thể nào đó, khi đó không cần thử độ rã. Nếu như viên nén chứa nhiều dược chất khác nhau thì cần thử cả độ rã lẫn độ hòa tan hoặc không cần thử độ rã nếu như đã thử độ hòa tan với tất cả dược chất trong viên.
Ý nghĩa phép thử độ hòa tan:
- Dự báo tác dụng lâm sàng của thuốc khi có tương quan invivo – invitro
- Kiểm soát chất lượng thuốc và đánh giá tính lặp lại của quy trình bào chế.
Cách tiến hành: thử độ hòa tan với 6 viên thuốc.
Chuẩn bị môi trường hòa tan thích hợp với thể tích qui định. Loại khí hòa tan trong môi trường để tránh làm ảnh hưởng đến kết quả. Nếu như môi trường sử dụng là một dung dịch đệm thì pH cần được điều chỉnh sao cho sai lệch không vượt quá ± 0,05 đơn vị.
Cho môi trường hòa tan vào trong bình hòa tan của thiết bị rồi cân bằng nhiệt độ ở 37 ± 0,5 °C
Cho vào mỗi bình hòa tan một viên thuốc. Nếu như thực hiện với thiết bị cánh khuấy, cần loại bọt khí khỏi bề mặt của viên thuốc.
Vận hành thiết bị với tổc độ được qui định và trong khoảng thời gian qui định [thường 45 phút nếu như không có chỉ dẫn riêng và sai số cho phép không quá ± 2%]
Sau thời gian quy định, lấy ra một thể tích mẫu môi trường hòa tan ở khoảng giữa bề mặt môi trường hòa tan và mặt trên của giỏ quay hay mặt trên cùa cánh khuấy và cách thành bình ít nhất 10 mm. Cần bù vào một thể tích môi trường hòa tan đã lấy đi hoặc hiệu chỉnh khi tính toán trong trường hợp phải lấy mẫu nhiều lần. Sau khi lấy mẫu, tiến hành lọc mẫu ngay bằng màng lọc trơ hoặc thiết bị lọc thích hợp rồi xác định lượng dược chất được hòa tan theo phương pháp được qui định với từng loại dược chất [có thể dùng phương pháp đo quang phổ UV-Vis, HPLC, …]
Chuẩn bị môi trường hòa tan tương tự như thiết bị giỏ quay hay cánh khuấy.
Tiến hành cho các viên bi thủy tinh vào buồng thử rồi đặt một viên nén lên trên lớp bi đó. Sau đó lắp đầu phễu lọc và cố định các bộ phận cùa thiêt bị với nhau bằng kẹp giữ . Điều chỉnh nhiệt độ môi trường hòa tan ở 37 ± 0,5 °C rồi bơm qua đáy buồng với tốc độ dòng theo quy định [sai số cho phép không quá ± 5 %. Lấy mẫu môi trường hòa tan tại các thời điểm quy định rồi xác định lượng chất hòa tan bằng phương pháp thích hợp.
Yêu cầu: thử với 6 đơn vị.
Trường hợp thử một đơn vị trong một lần thử [cho 1 viên vào mỗi bình hòa tan]: Lượng dược chất hòa tan xác định được của mỗi đơn vị không được thấp hơn 70% so với lượng ghi trên nhãn. Nếu cả 6 đơn vị đều đạt thì mẫu thử đạt yêu cầu. Trường hợp có 1 đơn vị không đạt yêu cầu thì tiến hành thử lại với 6 đơn vị khác và lần này cả 6 đơn vị đều phải đạt.
Trường hợp có hai hoặc nhiều hơn hai đơn vị trong một lần thử [cho 2 viên hoặc nhiều hơn vào mỗi bình hòa tan]: lượng dược chất hòa tan của mỗi đơn vị không được ít hơn 70 % lượng dược chất ghi trên nhãn và không được phép thử lại.
Cách tiến hành:
Lấy 20 viên thuốc bất kỳ làm mẫu thử rồi cân chính xác khổi lượng mỗi viên thuốc [m1,m2, … m20].
Cân tổng khối lượng 20 viên thuốc đo và tính khối lượng trung bình của 20 viên được giá trị mTB.
Tính phần trăm chênh lệch với giá trị trung bình của mỗi viên theo công thức:
Xi%= |mi-mTB|/mTB rồi so sánh với giới hạn chênh lệch cho phép.
Yêu cầu: không được quá 2 viên có khối lượng chênh lệch so với khối lượng trung bình vượt quá giới hạn chênh lệch cho phép và không được có viên nào có khối lượng quá gấp đôi giới hạn đó.
Giới hạn chênh lệch cho phép so với khối lượng trung bình như sau:
- Với viên nén có khối lượng trung bình dưới 80mg thì phần trăm chênh lệch cho phép là ± 10 %
- Với viên nén có khối lượng trung bình từ 80mg đến 250mg thì phần trăm chênh lệch cho phép là ± 7,5 %
- Với viên nén có khối lượng trung bình trên 250mg thì phần trăm chênh lệch cho phép là ± 5 %
Lưu ý: viên nén bao tan trong ruột không thử chỉ tiêu này.
Chỉ thử đồng đều hàm lượng với viên nén có hàm lượng dược chất dưới 2mg hoặc ít hơn 2% khối lượng viên. Khi đó không cần thử đồng đều khồi lượng nữa. Tuy nhiên trong trường hợp viên nén chứa nhiều loại dược chất khác nhau thì cần thử cả đồng đều hàm lượng và đồng đều khối lượng hoặc thử đồng đều hàm lượng với tất cả dược chất và không cần thử đồng đều khối lượng nữa.
Tiến hành thử đồng đều hàm lượng với 10 viên
Yêu cầu:
Mẫu thử đạt yêu cầu nếu như không quá một viên có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85-115% [tức chênh lệch không quá ± 15%] so với hàm lượng trung bình và không có viên nào có hàm lượng vượt quá giới hạn 75-125% [tức chênh lệch không quá ± 25%] so với hàm lượng trung bình.
Nếu như có từ 4/10 đơn vị trở lên có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85-115% hoặc có từ 1/10 đơn vị trở lên có hàm lượng không nằm trong giới hạn 75-125% so với hàm lượng trung bình thì mẫu thử không đạt.
Trường hợp có 2 hoặc 3 đơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85-115% nhưng không có đơn vị có hàm lượng nào vượt quá giới hạn 75-125% so với hàm lượng trung bình thì tiếp tục thử với 20 mẫu khác. Lúc này, nếu không quá 3/30 đơn vị có giá trị hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85-115% và 0/30 đơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới han 75-125% so với hàm lượng trung bình thì mẫu thử đạt yêu cầu.
Tiến hành định lượng với 20 viên nén bất kỳ. Cân khối lượng của 20 viên thuốc rồi tính giá trị khối lượng trung bình. Sau đó nghiền mịn các viên thuốc và tiến hành định lượng theo quy định riêng của từng loại dược chất với các phương pháp định lượng thích hợp.
Yêu cầu: hàm lượng dược chất trong mẫu thử không được vượt quá giới hạn cho phép so với hàm lượng ghi trên nhãn và được quy định như sau:
Với viên nén có hàm lượng ghi trên nhãn dưới 50mg thì phần trăm chênh lệch cho phép là ±10%
Với viên nén có hàm lượng ghi trên nhãn từ 50mg đến 100mg thì phần trăm chênh lệch cho phép là ±7,5%
Với viên nén có hàm lượng ghi trên nhãn dưới 50mg thì phần trăm chênh lệch cho phép là ±5%
Áp dụng đối với viên nén trước khi đem bao.
Viên nén có khối lượng dưới 650mg thì thử với số lượng viên nén tương đương 6,5g. Viên nén có khối lượng từ 650mg, thử 10 viên. Cân chính xác đến mg các viên đem thử. Tiến hành
cho các viên đem thử [đã lau sạch] vào trống quay của thiết bị và quay trong thời gian nhất định khoảng 100 vòng. Trống quay thử độ mài mòn mô phỏng cách chuyển viên ma sát trong nồi bao. Còn trống quay thử độ bở mô tả chuyển động viên rơi từ chiều cao xác định trong nồi bao. Sau khi hết thời gian, lấy viên ra loại bỏ bột và cân lại rồi tính độ mài mòn, độ bở theo phần trăm khối lượng viên mất đi. Yêu cầu độ bở, độ mài mòn không quá 3% nếu không có quy định riêng.
Tác động một lực qua đường kính viên cho đến khi viên vỡ nhằm xác định lực gây vỡ viên rồi so sánh với khoảng giới hạn quy định riêng với từng loại viên nén.