Tài liệu nghiên cứu độ ổn định của thuốc

Link full tài liệu: //drive.google.com/drive/folders/10SPRVbjFi3fzcXurAfTOcHHtc6XmNx3N?usp=sharing

TÀI LIỆU VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC 
- KHOA DƯỢC ĐH Y DƯỢC TP.HCM

Tài liệu đính kèm:

1/ Stability of drugs and dosage form.pdf

2/ Tải về: đề cương nghiên cứu độ ổn định của thuốc paracetamol.

3/ Hướng dẫn của Asean về nghiên cứu độ ổn định của thuốc: file văn bản, file powerpoint

Bấm vào mũi tên bên góc phải trình văn bản để tải về.

Độ ổn định liên quan gì trong hệ thống ngành Công nghiệp Dược nói chung và từng vị trí liên quan đến nó nói riêng, hãy theo dõi series bài viết Cẩm nang QA, MF, QC-PD, RA ngành Dược để có cái nhìn bao quát trong tìm kiếm đam mê, cơ hội nghề nghiệp này.

Dưới đây là slide, tài liệu liên quan đên môn Độ ổn định:

1/ Tóm tắt thông tư 44 - về thủ tục, yêu cầu pháp lý trong Đăng ký thuốc 

2/ Các phương pháp tính hạn dùng của thuốc

3/ Các phương pháp xác định tuổi thọ, hạn dùng của thuốc

4/ Q1A-Q1F hướng dẫn của ICH về Độ ổn định

5/ Bao bì và tầm quan trọng của nó đến tuổi thọ của thuốc

6/ Nghiên cứu Độ ổn định thuốc [tài liệu cao học]

Kinh nghiệm ôn thi môn Độ Ổn Định: 

phần thầy Hải [slide độ ổn định] ra khá nhiều, các câu hỏi như hoạt tính xúc tác của kim loại giảm dần theo thứ tự nào, hay cho các phương trình rồi yêu cầu sinh viên xác định đây là kiểu phản ứng gì...đề năm nay [2018] không có phần tính toán các công thức van't hoff hay arhenius, chí có các bài tập tính T1/2. 

Hiện chỉ có đề thi phần Bao bì để các bạn lượng giá, tải tại đây: tải về

Các bạn có đề thi, kiến thức, kinh nghiệm hãy chia sẻ cùng các bạn khác bằng cách email về nhé.

DS. Trần Anh Hoàng

Trường Đại học Duy TânĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐCKHOA DƯỢCBỘ MÔN HÓA PHÂN TÍCH – KIỂM NGHIỆMĐộ ổn định và tuổi thọ của thuốcMục tiêubài họcTrình bàyGiải thíchđược mục được nguyêntiêu và tiêu tắc xác địnhchuẩn đánh độ ổn định vàgiá độ ổn cách tính tuổiđịnh củathọ củathuốc.thuốc.2Nội dung bài học1Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định của thuốc2Đại cương về độ ổn định của thuốc3Động hóa học dung dịch4Xác định độ ổn định của thuốc5Các dược chất kém bền vững3I. Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định của thuốcTạp chí “Công nghệDược và Mỹ phẩm” Mỹ1948“Hạn dùng”[Dược điển Mỹ]Năm 70“Xuất bản tài liệuhướng dẫn nghiên cứuđộ ổn định”[WHO]1984“Thử độ ổn định”[FDA]1993Xuất bản tài liệu vềthử độ ổn định[Hội nghị Quốc tế]19944II. Đại cương về độ ổn định của thuốc1. Định nghĩa2. Một số thuật ngữ liên quan3. Mục tiêu đánh giá độ ổn định4. Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định5. Phân vùng khí hậu.5II.1. Định nghĩa Độ ổn định của thuốc:- Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quảntrong điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn cóvề hoá lý, vi sinh, sinh dược học..... trong những giới hạn nhấtđịnh [theo WHO]. Phụ thuộc vào nhiều yếu tố:• Môi trường• Liên quan đến thuốc6II.1. Định nghĩa Tính chất của độ ổn định:1Biểu thịtính bềnvững củathuốc2Giảm hàmlượng → tínhkhông ổn định→ tạo ra độctố hay thay đổihóa lý củathuốc3Đặc trưngbởi hạndùng haytuổi thọcủa thuốc7II.1. Định nghĩa Biểu hiện của độ bền vững:Không có sự thay đổi những tính chất vật lý ban đầuGiữ nguyên đặc tính hóa học và hàm lượng hoạt chấttheo TCCLKhông có sự phát triển của VSV và không phát sinh độc tốGiữ nguyên hoạt lực và tác dụng điều trị8II.2. Một số thuật ngữ liên quan Lô sản xuất Hạn sản xuất Hạn dùng thuốc Tuổi thọ của thuốc Thời hạn bảo quản Nhiệt độ động học trung bình Điều kiện bảo quản chuẩn hóa Các phép thử độ ổn định• Già hóa cấp tốc• Dài hạn [tự nhiên]9II.3. Mục tiêu đánh giá độ ổn định Bảng: 4 mục tiêu cho nghiên cứu độ ổn địnhTTMục tiêuPhuơng phápnghiên cứuGiai đoạn áp dụng1Xây dựng công thức, kĩThử nghiệm cấp tốc Phát triển sản phẩmthuật pha chế và bao gói2Xác định tuổi thọ và điều Thử cấp tốc và dàikiện bảo quảnhạnPhát triển sản phẩmvà lập hồ sơ đăng kí3Khẳng định bằng thựcThử dài hạnnghiệm tuổi thọ thuốcLập hồ sơ đăng kí4Thẩm định độ ổn địnhThử cấp tốc và dàiliên quan đến công thứchạnvà qui trình sản xuấtThuốc lưu hành trênthị trường10II.4. Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định1Độ ổn định hóa học35ĐộĐộổnđịnhvivậtsinhtính24ĐộổnổnđịnhđịnhđộclýĐộổnđịnhđiềutrị1Độổnđịnhhóahọc2Độ chếổnđịnhvậtnhiễmlý-CácĐộcĐộtínhvôtrùngcủa/giớiphẩmhạnkhôngkhuẩnđượctăngcủađịnhchếlênNguyênmàu sắc,tháitính liệuchấtlàmhóathuốc:học [địnhtínhtrạngvàphẩmtrongphảisuốtđápquáứngtrìnhyêubảocầuquảncủatiêuvàkhôngchuẩn.lưu hànhtinhđộĐộtan,điểmchảy....khôngthayđổi.-33Tácthể,dụngđiềutrịcủachếphẩmthaylượng]của[các]hoạtchấtcómặttrongchếổnđịnhvisinhĐộ ổn định vi sinh-đổiNếuchếphẩmchứakhuẩnthìtrêntrường.Chếthịphẩm:màucómộtsắc,độchấtcứng,độ rã,độtheohoàphẩmnằmtronggiớihạnkhángchophép4Độổnđịnhđiều trịhàmlượngcủanókhôngvượtquáchogiớiphéphạn4 daoĐộổnđịnhđiềutrịtanđộngtrongkhoảnggiới hạntiêuchuẩnchấtlượng.chophép.củachấtlượng.5 tiêu chuẩnĐộổnđịnh5Độ ổn định độcđộc tínhtính11II.5. Phân vùng khí hậuĐể nghiên cứu độ ổn định người ta chia thế giới ra 4 vùng khí hậu:VùngKiểu khíhậuThông số khí hậu tính toánNhiệt độNĐTĐộ ẩmm barĐiều kiện bảoquảnNhiệt độ Độ ẩm1Ôn hòa20,020,0429,921452Á nhiệtđới21,522,05213,525603Nóngkhô26,427,93511,930354Nóngẩm27,427,47626,6307012III. Động hóa học dung dịch Động học các phản ứng phân hủy thuốc:• Tốc độ phản ứng và hằng số tốc độ• Bậc phản ứng Ảnh hưởng của nhiệt độ lên tốc độ phản ứng.13III.1. Động học các phản ứng phân hủy thuốc Xét phản ứng :A [thuốc] → B [sản phẩm]v: tốc độ phản ứng [là tốc độ giảm nồng độ thuốc theo thời gian]k: hằng số tốc độ phụ thuộc vào bản chất và nhiệt độ phản ứngα: bậc phản ứng [α = 0,1,2].14III.1. Động học các phản ứng phân hủy thuốcTốc độ phản ứngPhương trình vi phânPhương trình tích phânC = C0 – ktBậc 0Bậc 1CBậc 2C2lnC = lnC0 – kt15III.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ lên tốc độ phản ứng• Khi nhiệt độ tăng 100C → tốc độ phản ứng tăng ≈ 2 lần• Pt Arrhenius:[1][2]• Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của log k theo 1/T là tuyến tính.• Tại 2 nhiệt độ khác nhau, biến đổi theo pt [2] ta được:[3]• Từ thực nghiệm tăng tốc phản ứng ở nhiệt độ cao hơn → cóthể tính được k ở nhiệt độ bảo quản.16IV. Xác định độ ổn định của thuốcXác định ĐÔĐcủa thuốcPhươngphápthử dàihạnPhươngphápthử cấptốc17IV. Xác định độ ổn định của thuốc Lấy mẫu:• Với dược chất tương đối ổn định, cần lấy 2 mẫu ở 2 lô sảnxuất khác nhau. Nếu dược chất kém bền hoặc có ít tài liệuđã công bố, cần lấy 3 mẫu ở 3 lô khác nhau.• Đối với nghiên cứu độ ổn định một cách liên tục ở qui môcông nghiệp việc lấy mẫu ở các lô được tiến hành theochương trình đã định trước.18IV.1. Phương pháp thử dài hạn Khái niệm:• Là phương pháp đánh giá toàn diện độ ổn định của thuốctrong quá trình bảo quản lâu dài ở điều kiện bảo quản dựkiến sẽ ghi trên nhãn thuốc và là điều kiện bảo quản sẽđược thực hiện trong quá trình tồn trữ, phân phối thuốc.→ Bảo quản thuốc ở nhiệt độ thường, sau từng thời gianđịnh kì đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn quy định.19IV.1. Phương pháp thử dài hạn Thời gian kiểm tra hàm lượng trong mẫu :Năm đầu: ở 3 thời điểm 0, 6 và 12 thángTừ năm thứ 2: 1 lần cho 1 năm.Công thức rất ổn địnhLần đầu sau 1 năm;Lần thứ 2 ở cuối hạn dùng.Năm thứ nhất: 3 tháng/ lầnChế phẩm kém ổn định Năm thứ 2: 6 tháng/ lầnTừ năm thứ 3: 12 tháng/ lần20IV.1. Phương pháp thử dài hạn Điều kiện thực nghiệm:Bảo quảnThời gian bảoquản tối thiểuTheo hướng dẫn củaICH – 1993Theo WHO – 1996 đốivới khí hậu vùng IVNhiệt độ: 250C ± 20CĐộ ẩm: 60% ± 5%Nhiệt độ: 300CĐộ ẩm: 70%12 thángĐến hết tuổi thọ củathuốcĐánh giá định - 3 tháng /năm đầukì- 6 tháng /năm thứ 2- 6, 12, 24 tháng- Hoặc 3 tháng / nămđầu, 6 tháng/năm thứ 221IV.2. Phương pháp thử cấp tốc1Dựa trên mối liên quan giữa tốc độ phản ứng và nhiệt độ2Thuốc được đặt ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bảo quảnbình thường → tăng phân hủy thuốc3Nhiệt độ thực nghiệm không làm thay đổi cơ chế phảnứng thuốc và cấu trúc lý hóa của nguyên liệu thuốc hoặcdạng bào chế4Nhiệt độ khảo sát cao hơn nhiệt độ bảo quản 10, 20,300C hoặc cao hơn.22IV.2. Phương pháp thử cấp tốc Điều kiện thực nghiệm:VùngIVNhiệt độ[0C]40 ± 2Độ ẩm [%]Thời gian thử[tháng]75 ± 56 Chế phẩm kém bền hoặc có ít tài liệu nghiên cứu đượccông bố → thời gian thử kéo dài hơn 3 tháng so với qui định.23IV.2. Phương pháp thử cấp tốc Điều kiện thực hiện thử cấp tốc:• Dùng tủ vi khí hậu, tủ sấy ổn nhiệt hay buồng điều nhiệt chophép duy trì nhiệt độ ổn định với sai số 0,2 - 10C.• Thuốc được đựng trong bao bì theo qui định của TCDĐ hayTCCS mà cơ sở sản xuất dự kiến sử dụng.• Được sử dụng nhiệt độ cao nhất để đảm bảo xác định tuổithọ của thuốc nhưng không vượt quá nhiệt độ làm phân hủythuốc.24IV.2. Phương pháp thử cấp tốc Điều kiện thực hiện thử cấp tốc:• Không được để ánh sáng tác dụng vào mẫu thử nghiệm• Độ ẩm tương đối trong thiết bị chứa mẫu ≤ 90%• Lô thử nghiệm phải có tính đại diện cho toàn bộ sản phẩm,đủ số thống kê để đảm bảo độ tin cậy• Số lượng dùng để bảo quản trên thực nghiệm với một trongnhững nhiệt độ lựa chọn phải cần thiết phải đủ.25

ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TTCT* Một số thuật ngữ- Lô sản xuất: lượng sản phẩm nhất định sx trong 1 chu kỳ nhất định, theo lệnhsx cụ thể, đồng đều về tính chất và chất lượng- Hạn sản xuất: ngày sản xuất- Hạn dùng: thời điểm nhất định, mà thuốc ko còn đạt tiêu chuẩn chất lượng nhưđã đăng ký [thường hàm lượng chỉ còn 90% hoặc 95% hàm lượng ghi trên nhãn]- Thời hạn bảo quản: là 1 khoảng thời gian mà thuốc vẫn giữ nguyên tiêu chuẩnchất lượng như đã đăng ký [đánh giá tất cả các tiêu chuẩn chất lượng]- Tuổi thọ: là 1 khoảng thời gian từ lúc thuốc được sản xuất đến khi vẫn còn giữđược chỉ tiêu chất lượng như đã đăng ký, trong điều kiện bảo quản xác định [chỉđánh giá theo hàm lượng hoạt chất]- Phương pháp theo dõi tự nhiên+ ở nhiệt độ thường [nhiệt độ bảo quản], đánh gia chất lượng theo từng chu kỳthời gian+ tính tuổi thọ của thuốc chính xác- PP già hóa cấp tốc+ ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ thường+ tăng phân hủy thuốc, rút ngắn thời gian phân tích+ xác định tuổi thọ ngoại suy [có sai số]I. Độ ổn định1. Định nghĩaTrong điều kiện bảo quản quy định, thuốc có khả năng giữ nguyên các đặc tínhvốn có [vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng điều trị, hoạt tính sinh học,...] trong suốt thờigian lưu hành trên thị trường2. Tính chất- Biểu thị tính chất bền vững của thuốc- Thuốc không ổn định biểu hiện qua sự giảm hàm lượng [tiêu chí vàng]- Sự không ổn định chưa chắc là nguyên nhân tạo độc tố hoặc thay đổi tính chấtlý hóa của thuốc- Đặc trưng bởi hạn dùng và tuổi thọ của thuốc3. Ý nghĩa- Đặc điểm quan trọng về chất lượng thuốc, phản ánh qua các văn bản kỹ thuật- Có mối quan hệ với hoạt tính dược học. Đánh giá phân hủy thuốc ko chỉ bằngcảm quan mà phải xác định giới hạn tạp chất bên trong- Nâng cao tính ổn định của thuốc bằng cách: nghiên cứu các quá trình phân hủythuốc, tìm biện pháp ngăn chặn- Nâng cao chất lượng thuốc có ý nghĩa về mặt kinh tế4. Tiêu chuẩn về độ bền vững của thuốc- Độ bền vững biểu hiện qua:+ ko thay đổi tính chất vật lý: màu, mùi, độ trong, độ đồng nhất,...+ giữ nguyên đặc tính hóa học, hàm lượng hoạt chất theo tiêu chuẩn chất lượng+ ko có vi sinh vật phát triển, ko phát sinh độc tố+ giữ nguyên hoạt lực, tác dụng điều trị- Dấu hiệu thay đổi chất lượng thuốc+ hàm lượng giảm [>5%, phù hợp hay ko phù hợp với mức chất lượng đã đăngký]+ sản phẩm phân hủy > giới hạn cho phép [tiêu chí quan trọng]+ pH nằm ngoài giới hạn quy định+ tốc độ hòa tan giảm [thử 12 viên nén hoặc viên nang]+ thay đổi vật lý: cảm quan, độ rã,...5. Quy định về nghiên cứu độ ổn định, đăng ký hạn dùng của thuốc- Thuốc sau khi sx phải bảo quản đúng quy định của nhà sx hoặc theo nghiên cứuvề độ ổn định- Hồ sơ nghiên cứu mô tả chi tiết điều kiện bảo quản mẫu thuốc: nhiệt độ, độẩm, bao bì đóng gói, phương pháp thử, kết quả nghiên cứu trên ít nhất 3 lô khácnhau- Kết quả nghiên cứu độ ổn định theo phương pháp già hóa cấp tốc chỉ có giá trịkhi xin cấp số đăng ký lần đầu- Khi đăng ký lại phải lấy kết quả nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện thường- Theo dõi độ ổn định ở điều kiện thường trong suốt thời gian lưu hành6. Mục tiêu đánh giá độ ổn định [DOD]- Giai đoạn phát triển sản phẩm+ pp: thử cấp tốc+ mục tiêu: thử nghiệm sản phẩm, tìm công thức - kỹ thuật bào chế tối ưu, đồbao gói phù hợp đảm bảo tốt nhất DOD, tiêu chuẩn chất lượng, giá thành hợp lý- GĐ phát triển sản phẩm và lập hồ sơ đăng ký+ pp: thử cấp tốc, thử dài hạn+ mục tiêu: xác định tuổi thọ, điều kiện bảo quản cho công thức bào chế đã tìmđược; đánh giá so sánh kết quả DOD của 2 pp- GĐ lập hồ sơ đăng ký+ pp: thử dài hạn+ mục tiêu: khẳng định lại tuổi thọ của thuốc, làm cơ sở cho lần đăng ký sau;được phòng R&D đảm nhận trong giai đoạn trước khi đưa sản phẩm ra thị trường- GĐ thuốc lưu hành trên thị trường+ pp: thử cấp tốc+ mục tiêu: thẩm định DOD liên quan đến công thức và quy trình bào chế trongcác điều kiện địa lý khác nhau, để xem trong điều kiện bảo quản khắc nghiệt thìthuốc có giữ được DOD như đã đăng ký hay khôngII. Quá trình vật lý, hóa học, sinh học xảy ra trong bảo quản thuốc1. Vật lý* Nhiệt độ- Nhiệt độ cao -> phản ứng hóa học [pư hh] nhanh- Nhiệt độ tăng theo cấp số cộng với hệ số là 2, từ 20 - 1000C thì tốc độ pư tăng256 lần so với pư phân hủy tự nhiên- Dược phẩm khác nhau chịu tác động nhiệt độ khác nhau+ thuốc ko phân liều [dung dịch, nước,...] bị nhiệt phân hủy mạnh do tiếp xúc lớn-> khắc phục bằng cách sử dụng dạng thuốc phân liều, sục khí trơ để tạo môi trườngko truyền nhiệt3+ bao bì khác nhau thì chịu tác động khác nhau -> khuyến cáo dùng bao bì cấp 2,- Tốc độ pư hh phụ thuộc nhiệt độ là cơ sở cho pp già hóa cấp tốc trong nghiêncứu DOD* Ánh sáng- Chất có cấu trúc p-π liên hợp, đặc biệt cấu trúc phẳng, dễ hấp thụ ánh sángvùng năng lượng lớn [UV] -> giải phóng năng lượng -> phá vỡ cấu trúc -> mất hoạtlực- Hợp chất có màu dễ phân hủy ở ánh sáng khả kiến [vitB12] -> bao gói ít nhất làbao bì cấp 3- Tia tử ngoại: kích thích oxy -> tăng pư oxy hóa [OXH]- Tia hồng ngoại: tách oxy thành oxy nguyên tử và ion oxy -> nguyên tử oxy +phân tử oxy/ ion oxy tạo ra ozon -> pư OXH ngay ở nhiệt độ thấp- Một số dược phẩm tránh ánh sáng: I2, dẫn chất phenol, quinolon,...* Độ ẩm- Giảm đáng kể DOD thuốc- Độ ẩm giảm + nhiệt độ tăng -> giảm hàm lượng nước kết tinh -> thuốc bị “bêtông hóa” -> kém rã, kém hòa tan -> sinh khả dụng kémtốc- Độ ẩm tăng + nhiệt độ tăng -> tăng pư phân hủy => cơ sở cho pp già hóa cấp- Độ ẩm tăng + nhiệt độ tăng + ánh sáng -> phân hủy nhanh- Dược phẩm cần tránh ẩm:+ dược phẩm ngậm nước, dễ thủy phân: muối nitrat, kali acetat, một số enzyme,kháng sinh+ dược phẩm dễ hút ẩm: CaCl2, KCl-> cần có chất bảo quản như Silicagel* Nồng độ oxy- Thuốc tiếp xúc oxy [trong ko khí, khoảng trống bao bì, dung môi] -> gây pư oxh- Dung dịch loãng thì pư oxh nhanh và đi xa hơn dung dịch đặc -> thuốc dungdịch nên pha dung dịch càng đậm đặc càng tốt, loại oxy bằng cách bơm khí trơ- Hợp chất mang tính khử dễ bị oxh -> đóng dạng phân liều, có bao bì bảo vệ- Viên nén: nếu viên ko mịn thì dễ bị oxy xâm nhập -> tạo pellet có màng bao bảovệ sau đó dập viên hoặc đóng nang; hoặc dập viên thông thường nhưng tạo hạt càngmịn càng tốt* Nồng độ ion kim loại- Một số ion kim loại xúc tác pư tạo gốc tự do -> tăng pư oxh - khử- Nguồn gốc: trong dụng cụ pha chế [thuốc dung dịch], trong tá dược [thuốcviên] như tinh bột sắn, talc [thường là Cu2+, Fe3+]* pH dung dịch- Chế phẩm nước, nhất là chế phẩm đông dược có nguồn gốc dược liệu, độngthực vật khó áp dụng nhiệt độ cao để khử khuẩn [phân hủy hoạt chất], thường khửkhuẩn bằng tia UV nhưng không hoàn toàn -> vi sinh vật tồn tại và phát sinh -> phânhủy- Chế phẩm tiêm truyền: bao bì thủy tinh không phải loại I thôi ra kiềm -> thayđổi pH- pH thay đổi làm thay đổi cân bằng giữa phân tử phân ly và không phân ly- Lựa chọn pH tối ưu để tăng DOD: vitC pH 5-8 bền, pH 10-12 ko bền; vitB12 pH4.5-52. Hóa học* Sự thủy phân và chuyển đổi acyl- Thường xảy ra với các thuốc có gốc: ester, amid, lacton, lactam, imid- Một số thuốc thủy phân ngay ở dạng tinh thể, đặc biệt khi nhiệt và ẩm tăng caonhư aspirin- Vết muối kim loại -> tăng thủy phân- Dung dịch: bản chất dung môi, pH môi trường ảnh hưởng tốc độ pư thủy phân- Acid/ base làm tăng thủy phân -> dùng hệ đệm [phosphat, borat, citrat] để đưavề pH tối ưu- Giới hạn nước trong thuốc tác động chính đến sự thủy phân -> sử dụng dungmôi khan thân nước để thay thế nước [có tác dụng làm môi trường đậm đặc và hútnước để hạn chế thủy phân]; sử dụng thuốc rắn- Nếu có tương kỵ hóa học gây ơ chuyển đổi acyl -> khóa gốc tự do gây pưchuyển đổi acyl bằng cách sử dụng tá dược có khả năng khóa gốc tự do]- Chọn đồ bao gói chống ẩm tốt* Sự oxh- Nguyên nhân quan trọng gây phân hủy thuốc- Yếu tố cơ bản: oxy trong ko khí- Nếu có nhiệt độ, độ ẩm, tia cực tím -> pư oxh tăng nhanh- Kim loại nặng kết hợp với oxy -> tạo oxyd kim loại -> thay đổi màu sắc, giảmchất lượng cảm quan- Thuốc có tính khử mạnh -> tăng pư oxh- Dấu hiệu oxh: đổi màu, sẫm màu- Pư tự oxh của gốc tự do: amphorericin B, vit C - A -D -E,... -> sục khí trơ đuổioxy trong dung dịch hoặc đồ bao gói, thêm chất chống oxh [sulfit, BHA, EDTA], thêmhệ đệm tạo pH tối ưu* Pư quang phân- Chất nhạy cảm ánh sáng: hấp thu năng lượng lớn -> trao đổi năng lượng chophân tử khác- Phenolthiazin, Anthracene,... gặp ánh sáng -> có màu -> sẫm màu- Amphotericin B, Furosemid, Tetracyclin,... gặp ánh sáng -> biến đổi tác dụngsinh học3. VSV- Các thuốc dễ nhiễm khuẩn VSV:+ thuốc từ nguyên liệu phủ tạng động vật, thực vậtsắn+ thuốc nước, potio, bột hay viên điều chế bằng pp xát hạt ướt, tá dược tinh bột- Vi khuẩn tiết men -> thay đổi pH môi trường -> phân hủy thuốc:+ Penicillin, Streptomycin, Tetracyclin,... bị E.coli phân hủy+ Alcaloid [atropin, scopolamin] bị p.aeruginosa phân hủy- Khí hậu VN thuận lợi cho vi khuẩn phát triểnIII. Các yếu tố: điều kiện sx, tiếp nhận, bảo quản1. Điều kiện sx- Môi trường, cơ sở nhà xưởng- Trang thiết bị, điện nước, năng lượng- Nguyên liệu, tá dược, bao bì- Con người- Dược chất khó tăng tính ổn định [hormon, vitamin] -> bào chế với hàm lượngcao hơn công thức pha chế2. Quy trình, công thức sx- Đệm pH:+ muối có vai trò đệm giữ pH hằng định nhưng thúc đẩy pư phân hủy thuốc+ đánh giá ảnh hưởng của đệm pH đến DOD+ dùng đệm với lượng nhỏ nhất có thể- Lực ion: muối điện giải làm tăng phân hủy thuốc- Phụ gia:+ thuốc viên: tá dược chứa ion kim loại làm tăng pư thủy phân, oxh; độ xốp caolàm hơi nước dễ xâm nhập+ thuốc nước: dung môi làm tăng pư thủy phân, alcol phân3. Thành phần hóa học và đặc tính bao bì- Cần nghiên cứu DOD của thuốc đựng trong bao bì- Xác định thời hạn sử dụng thuốc trong bao bì tương ứng+ thủy tinh: tránh ẩm, oxy, ánh sáng nhưng thôi ra kiềm làm thay đổi pH tăngphân hủy thuốc+ kim loại: chống ẩm, oxy, ko khí; bị ăn mòn điện hóa [khắc phục bằng phủ chấtdẻo lên bề mặt]+ polyme: dễ thấm ẩm, oxy, hấp phụ hoặc hấp thụ dược chất -> cần xsc định độtinh khiết+ cao su: chứa hợp chất làm thay đổi DOD4. Điều kiện tiếp nhận, bảo quản, vận chuyển- Nguyên liệu:+ bảo quản ở điều kiện thường+ nguyên liệu dễ hút nước, dễ chảy+ nguyên liệu cần chống nóng ẩm[ kháng sinh, vitamin, tạng liệu]+ nguyên liệu cần chống cháy nổ [cồn, ete, oxy già]+ nguyên liệu là chất ăn mòn [iod, amoniac]+ nguyên liệu là chất độc A, B [cồn mã tiền, phenol]- Dạng bào chế:+ thuốc dễ oxh: bao bì phải kín+ thuốc phân hủy bởi ánh sáng, nhiệt, ẩm -> chai thủy tinh có màu, kín, để nơimát tránh ánh sáng trực tiếp+ bảo quản theo chỉ dẫn+ chú ý môi trường thay đổi khi vận chuyển từ nơi này đến nơi khácIV. Các giải pháp nâng cao độ bền vững của thuốc* Pư thủy phân:- Đưa về dạng phân liều nhỏ nhất- Bào chế bột thuốc tiêm đông khô- Thuốc nước:+ kiểm tra độ bền pH+ chọn hệ đệm thích hợp+ lựa chọn pH phù hợp+ thay đổi dung môi: thay nước bằng các dung môi khan thân nước* Bao bì: đảm bảo vệ sinh, tính ổn định hóa lý* Thuốc đa thành phần: tránh tương kỵ giữa các thành phần+ tách riêng các thành phần: tạo pellet có màng bao bảo vệ rồi dập viên hayđóng nang, hoặc dập viên thành nhiều lớpkỵ+ đưa vào pha dung dịch các tá dược có khả năng khóa gốc tự do để ngăn tương* PP ổn định vật lý- Cách ly thuốc với điều kiện bên ngoài- Giảm tối đa độ ẩm [đóng gói bột, phân liều dạng viên, thay nước bằng dungmôi thân nước]- Giảm nồng độ oxy trong dung dịch [sục khí trơ]mịn- Thuốc viên: chọn tá dược thích hợp hạn chế kim loại nặng, công nghệ tạo viên- Bao bì: kín, tránh ánh sáng, ko thôi kim loại nặng, ko pư với dược chất hay tádược* PP ổn định hóa học- Ngăn pư oxh:+ dùng chất oxh [sulfit vô cơ, hữu cơ,...]+ dùng tác nhân khử hóa để khử những thuốc bị oxh [Na2S2O3, acid ascorbic]+ tác nhân chelat hóa tạo phức với ion kim loại nặng ngăn tạo gốc tự do [EDTA,acid citric]+ tác nhân ngắt mạch: pư với gốc tự do trong dung dịch tạo các gốc mới bềnvững hoặc dimer hóa tạo phân tử trơ* PP ổn định sinh học- Áp dụng cho các chế phẩm đông dược nguồn gốc dược liệu, động thực vật,vaccine- Vô trùng và khử trùng bằng nhiệt độ, tia UV,...- Nếu thuốc ko chịu được nhiệt độ cao -> màng lọc tiệt khuẩn [lọc truyền thống,lọc tiếp tuyến], quang tuyến sóng ngắn,...- Dùng chất bảo quản kìm và diệt khuẩn [acid boric, phenol, glycerin,...]V. PP phân tích thuốc khi lẫn sản phẩm phân hủy- PP hóa lý có độ nhạy cao hay được sử dụng- Quang phổ UV: phân biệt một số thành phần phân hủy dựa trên tính chất vàmức hấp thụ quang khác nhau- Quang phổ IR: xác định nhóm chức nhằm khẳng định sản phẩm phân hủy- Quang phổ NMR: xác định số proton, nhóm chức, đồng phân; xác định cấu trúcsản phẩm lạ- PP cực phổ: độ nhạy cao- PP so màu: phổ biến nhưng ko đặc hiệu- PP sắc ký: tách riêng được thành phần cơ bản và sản phẩm phân hủyVI. PP tính tuổi thọ của thuốc* PP theo dõi tự nhiên- Bảo quản ở nhiệt độ thường, đánh giá chất lượng sau từng thời gian định kỳ- Xác định tuổi thọ của thuốc chính xác- Thời gian: nhiều năm -> áp dụng chậm, mất tính thời sự trong sx công nghiệp,mất cơ hội cạnh tranh* PP già hóa cấp tốc- Dựa trên mối quan hệ giữa tốc độ pư và nhiệt độ: nhiệt độ tăng theo cấp sốcộng với hệ số 2, từ 20 -100 độ C thì tốc độ pư tăng 256 lần- Ánh sáng và ẩm ko đưa vào nghiên cứu mà phải giữ hằng định vì khó khống chếvà dễ gây sai số- Để thuốc ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ thường -> tăng phân hủy thuốc, tiết kiệmthời gian- Nhiệt độ thử nghiệm ko được vượt quá giới hạn làm thay đổi cơ chế pư thuốchay tính chất lý hóa của thuốc- Nhiệt độ khảo sát tăng mỗi lần 10 độ C, nếu thuốc nhạy cảm với nhiệt thì mỗilần tăng 5 độ C- Điều kiện thực hiện pp:

+ thực hiện trong tủ vi khí hậu có khống chế độ ẩm [lọt qua, duy trì nhiệt độ ổn định trong suốt thời gian thực nghiệm với sai số 0.2 - 1.0độ C+ thuốc đựng trong bao bì theo tiêu chuẩn dược điển hoặc nhà sx+ nhiệt độ cao nhất để đảm bảo tiết kiệm thời gian nhất nhưng ko vượt quánhiệt độ phân hủy thuốc+ lô thử nghiệm phải mang tính đại diện, thử ít nhất 3 lô khác nhau+ ở mỗi nhiệt độ phải thử ít nhất 6 lần- Quy định về nhiệt độ thực nghiệm cao nhất đối với chất thử nghiệm:+ nguyên liệu: 60 độ C+ viên nén, nang cứng, dung dịch thuốc: 60+ thuốc đặt, nang mềm, thuốc phun sương: 30+ thuốc khác: 40+ nguyên liệu, viên nén, viên nang nếu biết rõ chịu được nhiệt độ cao thì có thể >60 độ C- Ưu điểm:+ cung cấp dữ liệu dự kiến tuổi thọ nhằm tối ưu hóa công thức, quy trình bàochế, bao gói, điều kiện bảo quản+ định hướng để xin đăng ký lưu hành, nhanh đưa thuốc vào thị trường- Nhược:+ ko áp dụng cho thuốc bị phá hủy bởi nhiệt: dược liệu, men, hormon, vaccin,chế phẩm nguồn gốc vsv+ ko thể đánh giá toàn bộ chỉ tiêu chất lượng+ ngoại suy kết quả gây sai số* Cơ sở tính tuổi thọ thuốc- Động học của pư phân hủy thuốc, ảnh hưởng của nhiệt độ lên tốc độ pư, nghĩalà chỉ chấp nhận duy nhất ảnh hưởng của nhiệt độ lên pư phân hủy- Nghiên cứu động học pư phân hủy là xác định hằng số tốc độ pư và bậc của pư-> dự đoán tuổi thọ, tìm biện pháp ổn định thuốcVII. Các bước xác định tuổi thọ thuốc- PP thử cấp tốc ở các nhiệt độ T khác nhauVới C là nồng độ, k là hằng số tốc độ pư, t là thời gian:* Xây dựng đường biểu diễn CT = f[t] [0] - nồng độ thuốc theo thời gian tại mỗinhiệt độ T- Nếu [0] là đường thẳng thì đây là pư bậc 0 có phương trình C = C0 - k0t [0a]- Nếu [0] ko phải đường thẳng thì xây dựng đường biểu diễn logCT = f[t] [1]+ Nếu [1] là đường thẳng thì đây là pư bậc 1 có p.trình logC = logC 0 -kt [1a]+ Nếu [1] ko là đường thẳng thì xây dựng đường 1/C = f[t] [2] là 1 đường thẳng-> pư bậc 2 có p.trình 1/C = 1/C0 + k2t [2a]trị k* Từ [0a], [1a] hoặc [2a] xác định được k. Tại mỗi nhiệt độ T xác định được 1 giá* Vẽ đường biểu diễn logk = f[1/T]* Xác định logkbq tại nhiệt độ bảo quản [Tbq] -> kbq* Lắp kbq vô p.trình [0a], [1a] hoặc [2a] tùy theo bậc pư để tính t90 biết tại t90 thì C= 0.9C0