Sinh khả dụng tuyệt đối đánh giá

Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trình từ khi thuốc hấp thu vào cơ thể cho đến khi được thải trừ khỏi cơ thể.

Các quá trình chính gồm hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ.

Hấp thu thuốc

Hấp thu (Absorption) là quá trình vận chuyển thuốc từ nơi dùng đến khi thuốc vào vòng tuần hoàn chung. Thuốc được dùng qua nhiều đường khác nhau: Uống, đặt dưới lưỡi, đặt trực tràng, bôi hoặc dán tại chỗ, hít, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da... Thuốc hấp thu theo các đường dùng khác nhau chịu ảnh hưởng nhiều hoặc ít bởi các yếu tố sinh học của người dùng, yếu tố lý hóa của hoạt chất và do cách bào chế dạng thuốc. Đường tiêm tĩnh mạch ít hao hụt hơn so với đường dùng khác.

Chuyển hóa lần đầu qua gan

Thuốc sau khi hấp thu qua ống tiêu hóa được đổ vào tĩnh mạch cửa của gan, qua gan rồi vào tuần hoàn chung. Khi qua gan lần đầu này, thuốc bị chuyển hóa một phần gọi là chuyển hóa lần đầu qua gan (hepatic first pass metabolism) làm lượng thuốc bị hao hụt trước khi vào được vòng tuần hoàn chung. Một số thông số quan trọng đối với sự hấp thu thuốc

Cmax, Tmax và AUC

Khi tiêm thuốc vào tĩnh mạch (IV), nồng độ thuốc trong máu đạt mức tối đa ngay; sau đó, giảm dần do thuốc bị thải trừ cho đến khi không còn trong máu (thuốc ở trong máu, nhưng khi định lượng, thường định lượng trong huyết thanh hoặc huyết tương).

Khi uống (PO: per oral), tiêm dưới da (SC) hoặc một đường dùng nào khác không phải tiêm IV, thì khi bắt đầu dùng, thuốc chưa vào đến máu, nên nồng độ thuốc trong máu bằng không. Sau đó, thuốc được hấp thu vào tuần hoàn chung. Từ khi thuốc có ở tuần hoàn chung, đã diễn ra sự thải trừ thuốc; nhưng lúc đầu, hấp thu lớn hơn thải trừ, nên nồng độ thuốc trong máu tăng dần. Đến một lúc nào

đó, lượng thuốc hấp thu bằng lượng thuốc thải trừ, thì nồng độ thuốc trong máu đạt mức cao nhất. Sau đó, hấp thu ít hơn thải trừ, nên nồng độ thuốc trong máu giảm dần cho đến khi không còn. Nồng độ thuốc đạt mức cao nhất đó gọi là nồng độ đỉnh và được ký hiệu là Cmax. Thời gian từ khi bắt đầu dùng thuốc đến khi đạt được nồng độ đỉnh gọi là thời gian đỉnh và được ký hiệu là Tmax. Nếu biểu diễn nồng độ thuốc (mg/lít hoặc microgam/ml) trong huyết tương trên trục tung theo thời gian (h hoặc min) trên trục hoành, sẽ được đường biểu diễn nồng độ - thời gian và diện tích phía dưới đường cong này đến trục hoành gọi là diện tích dưới đường cong (AUC: Area Under the Curve). AUC là diện tích kể từ thời gian bằng 0 (bắt đầu dùng thuốc) đến khi không còn thuốc trong cơ thể nên có tài liệu ghi AUC∞o .

AUC được tính theo mg.L-1.h hoặc µg.ml-1.h biểu thị lượng thuốc được hấp thu vào vòng tuần hoàn và quyết định tác dụng của thuốc.

Cũng là uống, nhưng AUC khác nhau do:

Liều thuốc dùng;

Tính chất của hoạt chất như kích thước tiểu phân, dạng kết tinh hay vô định hình, ngậm nước hay không ngậm nước;

Dạng bào chế, loại và tỷ lệ tá dược, kỹ thuật bào chế; Cơ thể như uống lúc no hay đói, tình trạng nhu động ruột, độ pH ở dạ dày, ruột và bản chất của thành ruột.

Sinh khả dụng

Sinh khả dụng (Bioavailability: BA) biểu thị mức độ hấp thu hoạt chất từ một dạng thuốc để có tại nơi hoạt chất tác động. Đó là định nghĩa lý thuyết của sinh khả dụng. Trong thực hành, rất hiếm khi có thể định lượng được hoạt chất ở nơi hoạt chất tác động là thụ thể (receptor). Đó là chưa kể đến có rất nhiều trường hợp không biết nơi hoạt chất tác động ở đâu.

Tuy nhiên, có mối liên quan giữa nồng độ hoạt chất trong tuần hoàn chung với nồng độ hoạt chất ở nơi tác động và dựa vào khái niệm dược động học và lâm sàng, ta chấp nhận là ở cùng một đối tượng người bệnh, diễn biến nồng độ hoạt chất theo thời gian ở huyết tương cũng giống hệt diễn biến nồng độ theo thời gian ở nơi hoạt chất tác động (diễn biến nồng độ giống hệt nhau, còn trị số nồng độ thì có thể khác nhau), trong khi đó, nồng độ hoạt chất trong huyết tương có thể định lượng được. Do đó, định nghĩa thực hành của sinh khả dụng là:

Sinh khả dụng (Bioavailability) biểu thị mức độ hấp thu hoạt chất từ một dạng thuốc vào được tuần hoàn chung.

Định nghĩa này chỉ đúng khi thuốc vào tuần hoàn chung rồi mới thâm nhập vào nơi tác động (ví dụ uống, hoặc tiêm không phải trực tiếp vào nơi tác động). Trường hợp đưa thuốc trực tiếp vào nơi tác động như: Đặt thuốc tại chỗ, hoặc tiêm thuốc trực tiếp vào chỗ hoạt chất tác động (ví dụ tiêm trực tiếp vào khớp) thì phải hiểu sinh khả dụng theo định nghĩa lý thuyết.

Theo định nghĩa trên, sinh khả dụng biểu thị mức độ hấp thu hoạt chất vào được tuần hoàn chung, do đó, nếu tiêm IV, thì toàn bộ thuốc đều vào vòng tuần hoàn chung nên BA = 1. Trường hợp thuốc được dùng theo đường khác (đường uống, tiêm dưới da...) thì luôn có một lượng thuốc bị hao hụt trong quá trình hấp thu vào tuần hoàn chung, nên BA < 1.

Sinh khả dụng tuyệt đối

Sinh khả dụng tuyệt đối (F) là tỷ lệ AUC của thuốc được dùng không phải theo đường tiêm tĩnh mạch (như đường uống, tiêm dưới da...) so với AUC khi tiêm tĩnh mạch với cùng một liều:

AUCuèng, tiªm d­íi da

F =

AUCtÜnh m¹ch

F luôn luôn < 1 và phản ánh tỷ lệ thuốc bị hao hụt trong quá trình hấp thu.

Nếu dùng liều khác nhau, ví dụ liều tiêm tĩnh mạch là Dtĩnh mạch được AUCtĩnh mạch và liều uống Duống được AUCuống, ta phải quy ra AUC của cùng một đơn vị liều dùng, khi đó F sẽ là:

AUCuèng / Duèng AUCuèng DtÜnh m¹ch

F = = ×

AUCtÜnh m¹ch / DtÜnh m¹ch AUCtÜnh m¹ch Duèng

Sinh khả dụng tương đối

Sinh khả dụng tương đối (F’) là tỷ lệ giữa 2 giá trị AUC của cùng một thuốc, cùng đường dùng với cùng một liều, nhưng do cách bào chế khác nhau như viên nén và viên sủi hoặc có thể cùng bào chế ra viên nén, nhưng do 2 nhà sản xuất khác nhau bào chế theo 2 kỹ

thuật khác nhau nên AUC khác nhau. Ví dụ, viên nén của nhà sản xuất A cho AUCA và nhà sản xuất B cho AUCB, thì sinh khả dụng tương đối F’ của thuốc do 2 nhà sản xuất là:

AUC A

F’ =

AUC B

Trong trường hợp này nếu AUCA > AUCB thì F’ > 1 hoặc > 100%; nếu AUCA < AUCB thì F’ < 1 hoặc < 100%.

Tương đương sinh học

Hai thuốc là tương đương sinh học nếu chúng là các thuốc tương đương dược học hoặc là các thế phẩm dược học có mức độ và tốc độ hấp thu hoạt chất của chúng (AUC, Cmax và Tmax) tương đương nhau ở vị trí tác động, nên hiệu quả điều trị của chúng được coi là như nhau.

Trên đây là định nghĩa lý thuyết của tương đương sinh học và cũng như trường hợp “Sinh khả dụng”, trong thực hành, rất hiếm khi có thể định lượng được hoạt chất ở vị trí tác động, nên trong những trường hợp hoạt chất hấp thu vào tuần hoàn rồi mới vào vị trí tác động, ta có định nghĩa thực hành của “Tương đương sinh học” như sau:

Hai thuốc gọi là tương đương sinh học nếu chúng là các thuốc tương đương dược học hoặc là các thế phẩm dược học có mức độ và tốc độ hấp thu hoạt chất của chúng (AUC, Cmax và Tmax) tương đương nhau trong tuần hoàn chung, nên hiệu quả điều trị của chúng được coi là như nhau.

Ghi chú:

Thế phẩm dược học: Những thuốc được coi là thế phẩm dược học nếu chúng chứa cùng loại dược chất nhưng khác nhau về dạng hóa học của dược chất (base, muối hay ester...) hay khác nhau về hàm lượng hoặc dạng bào chế.

Như vậy, muốn đánh giá hai thuốc có tương đương sinh học không thì trước hết chúng phải là các thuốc tương đương dược học (pharmacetical equivalents). Hai thuốc là tương đương dược học khi có 4 tiêu chí sau:

Cùng chứa một loại hoạt chất;

Cùng có một hàm lượng hoặc nồng độ; Cùng là một dạng thuốc (viên nén, dung dịch ...); Cùng một đường dùng (uống, tiêm dưới da...).

Sau đó, phải chứng minh mức độ và tốc độ hấp thu của chúng

(AUC, Cmax và Tmax) có tương đương nhau không. Nếu AUC, Cmax và Tmax tương đương nhau thì 2 thuốc được coi là tương đương sinh học.

Phân bố thuốc

Sau khi hấp thu vào tuần hoàn, một phần thuốc liên kết với protein huyết tương (các protein trong tế bào cũng liên kết với thuốc). Tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương tùy theo ái lực của từng thuốc. Có thuốc không liên kết như carboplatin, nhưng clorambucil lại liên kết đến 99%. Thuốc tự do (T) đã liên kết với protein (P) luôn có cân bằng động. Một mặt T + P thành TP, nhưng khi T tự do trong huyết tương giảm thì TP lại giải phóng ra T.

Phần thuốc tự do của T không liên kết với protein đi qua được thành mạch để chuyển vào các mô, gắn với các protein đặc hiệu là các thụ thể để gây ra tác dụng dược lý, hoặc vào các mô dự trữ như mô mỡ, da, cơ, gân, xương.

Sự phân bố vào các mô phụ thuộc vào 2 yếu tố là thuốc và cơ thể. Yếu tố thuốc như khối lượng phân tử, tỷ lệ tan trong nước và lipid, độ pH, độ ion hóa và ái lực của thuốc với thụ thể. Yếu tố cơ thể như tính chất của màng tế bào, màng mao mạch, số lượng thụ thể, pH môi trường. Những mô được tưới máu nhiều thì thuốc cũng đến nhiều như gan, thận, phổi; những mô được tưới máu ít thì thuốc cũng đến ít như gân, xương, da. Sự thâm nhập thuốc còn phụ thuộc vào các hàng rào sinh học như hàng rào máu - não, máu - dịch não tuỷ, máu - thủy dịch ở mắt.

Thể tích phân bố

Thể tích phân bố (Volume of distribution, viết tắt là Vd ) biểu thị một thể tích biểu kiến (không có thực) chứa toàn bộ lượng thuốc đã được đưa vào cơ thể để đạt được nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương.

Thể tích phân bố Vd (lít) được tính theo công thức sau:

A

Vd =

Cp

Trong đó: A là lượng thuốc đưa vào cơ thể (mg);

Cp là nồng độ thuốc trong huyết tương (mg/lít).

Nếu người đó nặng W(kg), thì thể tích phân bố cho 1 kg cân nặng vd là:

vd = Vd / W

vd được tính theo lít/kg. Biết vd của một thuốc, có thể tính thể tích phân bố cho người có cân nặng bất kỳ.

Nếu thuốc chỉ ở huyết tương (3 lít cho người 70 kg) thì vd = 3/70 = 0,043 lít/kg. Nhưng thực ra thì không có thuốc nào chỉ phân bố ở huyết tương. Heparin là thuốc phân bố vào các mô rất ít có vd = 0,058 lít/kg. Nếu thuốc phân bố nhiều vào các mô thì vd rất lớn như propranolol có vd là 4 lít/kg, clorpromazin là 15 lít/kg. Khi biết thể tích phân bố của một thuốc, có thể tính được liều cần dùng (D) để có nồng độ mong muốn trong huyết tương Cp theo công thức sau:

D = Vd .Cp = vd .Cp .W

Đó là trường hợp khi tiêm tĩnh mạch, thuốc vào máu hoàn toàn và F = 1. Nếu uống hoặc đưa vào theo đường dùng khác thì F < 1, nên liều cần dùng phải lớn hơn.

D = Vd .Cp /F = vd .Cp .W/F

Chuyển hóa thuốc

Thuốc là chất lạ đối với cơ thể, vì vậy, cơ thể luôn muốn loại bỏ thuốc ra khỏi cơ thể. Nhưng thuốc thường là những phân tử tan được trong lipid, không hoặc ít ion hóa, dễ gắn vào protein huyết tương, dễ thấm qua màng tế bào và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, ngoài bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể dưới dạng không thay đổi, cơ thể phải chuyển hóa thuốc thành các phức hợp có cực, dễ ion hóa, ít tan trong lipid, khó thấm vào tế bào, tan nhiều hơn trong nước để thải trừ qua thận. Ví dụ, pentothal là thuốc dễ tan trong lipid, nếu không bị chuyển hóa, có thể bị giữ lại trong cơ thể hàng trăm năm.

Đa số các chất chuyển hóa không còn hoạt tính hoặc hoạt tính kém so với thuốc mẹ, nhưng cũng có chất chuyển hóa vẫn còn tác dụng và có thể gây độc; thậm chí có thuốc bản thân không có tác dụng dược lý (gọi là tiền chất) mà chỉ sau khi chuyển hóa thành một dạng khác mới có tác dụng.

Rất nhiều cơ quan tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc, nhưng gan là cơ quan chính chứa hầu hết các enzym tham gia các phản ứng chuyển hóa thuốc thông qua 2 pha:

Pha I: Diễn ra phản ứng oxy hóa thuốc, chủ yếu nhờ hệ enzym cytochrom P450 (quan trọng nhất), rồi đến phản ứng khử nhờ các enzym reductase, dehydrogenase và phản ứng thủy phân nhờ enzym esterase, amidase. Một thuốc có thể bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xảy ra cùng một lúc hoặc nối tiếp nhau thành các chất trung gian có các nhóm chức đặc trưng cần thiết cho phản ứng ở pha II.

Pha II: Diễn ra phản ứng liên hợp giữa các chất trung gian đã bị chuyển hóa có các nhóm chức đặc trưng với phân tử có sẵn trong cơ thể như acid glucuronic, glutathion, glycin, các gốc sulfat, acetyl để thành các phức hợp tan trong nước, nên dễ dàng bị thải ra

ngoài theo nước tiểu hoặc qua mật rồi ra ngoài theo phân.

Thải trừ thuốc

Thải trừ (elimination) biểu thị sự hao hụt không phục hồi của thuốc trong cơ thể. Sự thải trừ xảy ra là do thuốc bị bài xuất (excretion) khỏi cơ thể dưới dạng không thay đổi (chất mẹ) và dưới dạng chuyển hóa.

Sự bài xuất thuốc dạng thuốc mẹ có thể theo nhiều đường khác nhau như thận, mật (rồi đổ ra ngoài theo phân), phổi, sữa, mồ hôi,

tuyến nước bọt, tuyến lệ, nhưng quan trọng nhất là qua thận và qua mật. Độ thanh thải

Độ thanh thải (Clearance, viết tắt là Cl) là một thể tích giả thuyết (không có thực) của máu (huyết tương hoặc huyết thanh) được một cơ quan (thận, gan) loại bỏ hoàn toàn thuốc trong một đơn vị thời gian.

Gọi là giả thuyết vì khi máu qua một cơ quan (thận, gan), không có thể tích máu nào lại không còn thuốc. Nhưng độ thanh thải có thể được xác định theo nhiều cách: Xác định Cl theo tỷ số chiết xuất E

Gọi thể tích máu đi qua cơ quan (thận, gan) trong a giờ là VCQ lít (L) thì lượng thuốc m (mg) bị thải trừ sau khi qua cơ quan là:

m = VCQ × (Ca - Cv) Trong đó:

Ca là nồng độ thuốc trong máu động mạch khi vào cơ quan (mg/lít).

Cv là nồng độ máu tĩnh mạch khi ra khỏi cơ quan (mg/lít).

m (mg) thuốc bị thải trừ này cần một thể tích V (thể tích bằng khối lượng chia nồng độ) là:

V = m/Ca = VCQ× (Ca - Cv)/Ca Gọi Q là tốc độ lưu lượng máu (tức là thể tích máu qua cơ quan trong 1 giờ (h)) thì Q = VCQ /a, nên:

V CQ Ca -Cv

V = × ×= Q E a Ca

E gọi là tỷ số chiết xuất (extraction ratio). Tất cả các giá trị VCQ,

a, Ca và Cv đều có thể đo được, nên ta tính được V. V chính là thể tích được loại bỏ hoàn toàn thuốc trong một đơn vị thời gian và theo định nghĩa độ thanh thải ở trên, thì đó chính là độ thanh thải

Cl. Ta có:

Ca −C

Cl = Q × E = Q× v

C a

Q được tính theo L/h; Ca và Cb tính theo mg/lít thì Cl tính theo L/h hoặc L.h-1. Để có thể áp dụng cho một người bất kỳ có cân nặng là W kg, người ta tính Cl theo L.h-1.kg-1. Nhưng tính theo L.h-1.kg-1 thì đa số trị số của Cl <1 (ví dụ 0,156) nên để cho gọn, người ta dùng một đơn vị khác là ml.min-1.kg-1 và 1 L.h-1.kg-1 = 16,7 ml.min-1.kg-1. Trên đây là độ thanh thải của một cơ quan. Độ thanh thải toàn phần (ClTP) bằng tổng độ thanh thải của thận (ClT), của gan (ClG) và các cơ quan khác (Clkhác). Ta có:

ClTP = ClT+ClG+Clkhác

Tuy nhiên, độ thanh thải của các cơ quan khác rất nhỏ, nên trong thực tế, có thể coi như:

ClTP = ClT+ClG

Xác định độ thanh thải theo liều dùng và AUC

Khi tiêm tĩnh mạch thuốc với liều D, rồi xác định AUC thì ClTP được tính theo công thức sau:

D

ClTP =

AUC

D tính bằng mg, AUC tính bằng mg.L-1.h thì ClTP tính bằng L.h-1. Nếu liều D tính cho 1 kg cân nặng thì ClTP tính theo L.h-1.kg-1 hoặc ml.min-1.kg-1 (xem trên).

Trường hợp không tiêm tĩnh mạch mà dùng theo đường khác, ví dụ uống, thì phải xét đến cả sinh khả dụng tuyệt đối F, ta có công thức:

F×D

ClTP =

AUC

Nửa đời thải trừ

Nửa đời thải trừ (elimination half-life) là khoảng thời gian (tính bằng giờ (h) hoặc phút (min)) cần thiết để lượng thuốc trong cơ thể giảm đi còn một nửa; còn gọi là nửa đời trong huyết tương (plasma half-life hoặc plasmatic half-life).

Trong thực tế, do ta định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương, nên có thể định nghĩa:

Nửa đời thải trừ là khoảng thời gian (h, min) cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi còn một nửa. Nửa đời thải trừ được ký hiệu là t1 / 2 .

Nghiên cứu động học đã chứng minh rằng, nếu ban đầu, nồng độ của thuốc là C0, sau một thời gian t thuốc bị thải trừ còn lại là Ct thì: