ỨC CHẾ ENZYM
Mặc dù có một số lượng lớn các chất ức chế enzym, hầu hết chúng có thể được phân loại thành một số lượng tương đối nhỏ các nhóm riêng biệt dựa trên phương thức hoạt động chung của chúng: chất ức chế cạnh tranh, chất ức chế không thể đảo ngược và chất ức chế allosteric [Hình 3.17]. Các hợp chất hoạt động như chất ức chế cạnh tranh của một enzym có khả năng chiếm vị trí hoạt động của enzym [hoặc một phần của chúng], do đó ngăn cản sự xâm nhập của cơ chất tự nhiên vào vị trí hoạt động. Trong trường hợp này, sự ức chế là có thể đảo ngược, vì không có liên kết cộng hóa trị nào được hình thành giữa enzym và chất ức chế. Các lực tương tự giữ protein ở trạng thái ban đầu của chúng [ví dụ: liên kết hydro, tương tác kỵ nước, v.v.] cho phép chất ức chế liên kết với vị trí hoạt động. Ví dụ, thuốc cúm Tamiflu® [Oseltamivir] ức chế cạnh tranh men neuramini-dase của bệnh cúm, một loại enzyme xúc tác sự phân cắt axit sialic từ glycopro-te, bằng cách tạo ra trạng thái chuyển đổi bắt chước [GS-4701] khi bệnh nhân chuyển hóa [Hình 3.18] . Trong trường hợp này, một loạt các tương tác có lợi về mặt năng lượng cho phép thuốc chiếm vị trí hoạt động của enzym một cách thuận lợi, ngăn chặn phối tử tự nhiên.
Tuy nhiên, tính chọn lọc có thể là một vấn đề với các chất ức chế cạnh tranh. Ví dụ, hãy xem xét họ kinase của các enzym, mà phosphorylatetheir cơ bản thông qua một quá trình trung gian ATP. Với hơn 500 bài kiểm tra đã biết, loại enzym này đã trở thành chủ đề được nghiên cứu rất nhiều. Chúng rất quan trọng đối với phần lớn các chức năng của tế bào, đặc biệt là những chức năng liên quan đến dẫn truyền tín hiệu ở cả trạng thái bình thường và bệnh tật. Mặc dù chất nền cho bất kỳ kinase cụ thể nào có thể khác nhau, và do đó đòi hỏi trình tự axit amin khác nhau để liên kết, ATP không thay đổi cấu trúc của nó từ kinase này sang kinase khác. Thiên nhiên đã tận dụng điều này bằng cách tái chế mô-típ liên kết ATP trong phần lớn các enzym kinase, dẫn đến mức độ tương đồng đáng kể trong họ này. Mặc dù điều này có thể hiệu quả đối với tự nhiên, nhưng nó có thể tạo ra một vấn đề chọn lọc đáng kể đối với các chất ức chế cạnh tranh của các kinaza nhắm vào vùng liên kết ATP của vị trí hoạt động. Nói cách khác, các kinase có các cơ chất phosphoryl hóa rất khác nhau có thể có các miền liên kết ATP giống nhau, có thể giống hệt nhau, khiến nhiệm vụ thiết kế một hợp chất ức chế chọn lọc một kinase hơn các kinase khác là rất khó khăn.
Theo định nghĩa, chất ức chế allosteric phát huy ảnh hưởng của chúng tại các vị trí khác với vị trí hoạt động của enzym được đề cập đúng như tên gọi của chúng. Vị trí hoạt động của enzym được nhắm mục tiêu vẫn không có người sử dụng, nhưng không thể tiếp cận được với chất nền tự nhiên do sự hiện diện của chất ức chế allosteric. Khi chất ức chế allosteric liên kết với vị trí liên kết allosteric [vị trí liên kết trên enzym khác với vị trí hoạt động], nó gây ra những thay đổi trong cấu hình tổng thể của enzym sao cho vị trí liên kết không còn khả năng tương tác với phối tử tự nhiên. Ví dụ, MEK1, một thành viên của lớp kinase đóng vai trò quan trọng trong sự tiến triển của bệnh ung thư, có thể bị ức chế về mặt dị ứng bởi các hợp chất như CI-1040. Mặc dù hợp chất này là chất ức chế mạnh MEK1 và MEK2, nhưng nó không liên kết với vùng liên kết ATP, là vị trí hoạt động của MEK1. Thay vào đó, nó liên kết với vị trí liên kết lân cận và tạo ra sự ức chế MEK1 thông qua những thay đổi cấu trúc gây ra bởi sự hiện diện của nó trong vị trí allosteric.
Mặc dù họ enzym kinase có mức độ tương đồng cao tại vị trí liên kết ATP, điều này không nhất thiết đúng với các vị trí liên kết allosteric. Điều này tạo cơ hội để thiết kế các hợp chất có mức độ chọn lọc cao hơn trong họ kinase.
Không giống như chất ức chế cạnh tranh và allosteric, chất ức chế không thuận nghịch gắn cộng hóa trị vào vị trí hoạt động của enzym đích, ngăn chặn sự xâm nhập của cơ chất tự nhiên và làm bất hoạt enzym. β-Lactams, chẳng hạn như benzylpenicillin [penicillin G], phản ứng với cặn serine ở vị trí hoạt động của các protein liên kết penicillin [PBP], làm vô hiệu hóa enzym. PBP rất cần thiết cho giai đoạn cuối cùng của quá trình tổng hợp peptidoglycan, một thành phần chính của thành tế bào vi khuẩn. Sự ức chế không thuận nghịch bởi các β-lactam dẫn đến giảm sức bền thành tế bào và làm chết tế bào của vi sinh vật được nhắm mục tiêu. Vì không có đối tác của con người với PBP, khả năng xảy ra tác dụng phụ không mong muốn do kháng sinh nhóm β-lactam nói chung là thấp. Tuy nhiên, việc áp dụng các chất ức chế không thể đảo ngược để điều trị các điều kiện trong đó có một biến thể của enzym đích ở người có thể là một vấn đề, vì việc khôi phục hoạt động của enzym thường đòi hỏi phải tổng hợp thêm số lượng enzym đích. Giả sử, ví dụ, một chất ức chế kinase không thể đảo ngược đã được phát triển nhắm vào vị trí liên kết ATP của MEK1. Chất ức chế không thể đảo ngược sẽ liên kết với MEK1, ngăn chặn hoạt động của nó, nhưng với mức độ tương đồng cao của vị trí liên kết ATP trong họ kinase, có khả năng nhiều kinase khác cũng sẽ bị ức chế không thể đảo ngược. Sự ức chế không thể đảo ngược các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc cũng có thể dẫn đến những hậu quả tiêu cực đáng kể do làm thay đổi tốc độ đào thải thuốc khỏi cơ thể. Điều này sẽ được thảo luận chi tiết hơn trong Chương 6. Nói chung, ngành công nghiệp dược phẩm ủng hộ sự phát triển của các chất ức chế cạnh tranh và allosteric hơn là các chất ức chế không thể đảo ngược.
Page 2
NGHIÊN CỨU VỀ HỆ KEO
- KHÁI NIỆM HỆ PHÂN TÁN
- Hệ phân tán
Định nghĩa
Hệ phân tán là hệ gồm có pha phân bố trong một môi trường phân tán. Pha phân tán bao gồm một hay nhiều chất được phân chia thành những tiểu phân có kích thước nhất định phân bố trong môi trường.
Những hệ phân tán có kích thước hạt vài micron được gọi là hệ vi dị thể. Hạt phân tán của hệ này không nhìn thấy bằng mắt nhưng có thể nhìn rõ bằng kính hiển vi, chúng có nhiều tính chất giống như tính chất của hệ keo.
Những hệ có kích thước hạt nhỏ hơn hệ keo được gọi là hệ siêu vi dị thể, hạt phân tán này không nhìn thấy bằng kính hiển vi thường.
Để dễ tính toán, thông thường người ta coi hạt phân tán có dạng hình khối lập phương hoặc hình cầu có kích thước d.
Trong hệ phân tán keo, nếu hạt phân tán có kích thước đồng nhất thì được gọi là hệ đơn phân tán. Trường hợp này hiếm và chỉ tạo bằng phương pháp riêng đặc biệt.
Thực tế, hệ keo là hệ gồm nhiều loại hạt có kích thước khác nhau vì vậy hệ được gọi là đa phân tán có kích thước trung bình .
- Phân loại hệ phân tán
- Phân loại hệ phân tán theo kích thước hạt
Căn cứ vào kích thước hạt phân tán, người ta chia hệ thành 3 loại: hệ phân tán phân tử hoặc ion: có kích thước hạt phân tán bé hơn 10-7 cm.
Hệ phân tán keo : có kích thước hạt phân tán từ 10-7 -10-5 cm.
Hệ phân tán thô : có kích thước hạt phân tán lớn hơn 10-5 cm.
10-7cm 10-5cm
Dung dịch thật Hệ keo Hệ thô
Hình 1.1 Phân loại hệ phân tán theo kích thước hạt phân tán
Khi thay đổi kích thước hạt phân tán, ta có thể biến đổi hệ thô thành hệ keo và tiếp theo thành dung dịch thực.
Vd: Khi ngưng tụ hơi Natri kim loại trong benzene, ta thu được hệ phân tán keo natri trong benzene, mỗi hạt keo là tập hợp nhiều nguyên tử Na.
Ở đây pha phân tán là các tiểu phân keo, mỗi hạt keo gồm nhiều nguyên tử natri kết hợp lại và phân tán trong môi trường benzen.
Nếu cho Natri vào nước thì ta thu được hệ phân tán là dung dịch NaOH. Pha phân tán là ion Na+, OH-, H+ và môi trường phân tán là nước.
Khi cho lưu huỳnh hòa tan trong cồn ta thu được dung dịch S trong cồn trong suốt, nhưng nếu dùng nước pha loãng dung dịch lưu huỳnh bão hòa trong cồn, ta được hệ keo gồm các tiểu phân lưu huỳnh có kích thước của hệ keo hoặc hệ thô phân tán trong môi trường nước.
Như vậy, khi phân tán một chất vào môi trường khác nhau, tùy theo trang thái phân tán mà ta có thể thu được những hệ khác nhau như: hệ thô, hệ keo hoặc dung dịch thật.
- Phân loại hệ phân tán theo sự tương tác giữa các pha
Hệ keo thuận nghịch
Là những hệ keo mà khi bốc hơi môi trường phân tán, ta thu được những cắn khô và nếu những cắn khô này được phân tán trở lại vào môi trường phân tán cũ thì tạo thành hệ keo. Ví dụ khi phân tán agar, gelatin trong nước nóng hoặc cao su trong benzene ta thu được những hệ keo thuận nghịch.
Keo không thuận nghịch
Là những hệ keo khi bốc hơi dung môi, có cắn khô không trương nở khi tiếp xúc vơi môi trường phân tán cũ và không phân tán trở lại thành hệ keo. Ví dụ những keo lỏng của các kim loại, keo AgI và keo lưu huỳnh trong nước là những keo không thuận nghịch. Keo không thuận nghịch thường khó điều chế ở nồng độ cao, hệ keo dễ ngưng tụ khi bảo quản. Ngược lại, những hệ keo thuận nghịch thì có thể đạt được nồng độ cao và ít bị đông tụ khi thêm chất điện ly.
Keo thân dịch
Là những hệ keo mà tiểu phân của các pha phân tán dễ dàng phân tán và có áp lực mạnh mẽ với môi trường phân tán, nếu môi trường phân tán là nước, ta có keo thân nước. thường keo thân dịch có tính thuận nghịch, ví dụ keo thạch, agar keo gelatin.
Keo sơ dịch
Là những hệ keo mà tiểu phân cảu pha phân tán khó và không có ái lực với môi trường phân tán, với môi trường là nước ta có keo sơ nước. Thường keo sơ dịch không thuận nghịch như keo lưu huỳnh, keo AgI và keo kim loại.
Thường khi tăng nồng độ của pha phân tán, keo sơ dịch sẽ bị keo tụ còn keo thân dịch trở thành gel.
Gel là hệ phân tán trong đó các tiểu phân tán tương tác với nhau tạo ra một mạng cấu trúc nhất định, ràng buộc trong một mối liên kết và phân bố trong một môi trường phân tán, ví dụ gel thạch, gel alginate.
Page 3
ENZYME
Nói một cách đơn giản nhất, enzyme là chất xúc tác protein được sử dụng trong tự nhiên để tạo điều kiện thuận lợi cho các quá trình biến đổi hóa học cần thiết để duy trì sự sống. Khái niệm về enzym được Wilhelm Kühne đề xuất lần đầu tiên vào năm 1877, nhưng phải đến nhiều năm sau, người ta mới công nhận rằng enzym là một loại protein. Men urease của đậu Jack, enzyme chịu trách nhiệm chuyển urê thành amoniac và carbon dioxide, được kết tinh bởi James B. Sumner vào năm 1926 và là enzyme đầu tiên được công nhận là một protein. Kể từ thời điểm đó, hàng ngàn enzym đã được xác định là chất trung gian chính của một loạt các chức năng sinh học như truyền tín hiệu, co cơ, điều chỉnh kích thước tế bào, nhiễm virus và huỳnh quang. Cho đến nay đã xác định được sáu loại enzym. Với nhiều chức năng và tầm quan trọng của chúng, không có gì ngạc nhiên khi các enzym thường là mục tiêu của các chương trình khám phá thuốc.
Về mặt cấu trúc, các enzym bao gồm một loạt các axit amin gấp và xoắn để tạo thành hình dạng ba chiều cụ thể dựa trên các tương tác hóa học được mô tả trước đó. Số lượng axit amin cần thiết cho hoạt động của enzym rất thay đổi. Một trong những enzym nhỏ nhất, 4-oxalocrotonate tautomerase, chuyển đổi 2-hydroxymuconate thành 2-oxo-3-hexenedioate, chỉ bao gồm 62 axit amin. Mặt khác, tổng hợp axit béo, một loại enzim quan trọng trong quá trình tổng hợp axit béo, là một trong những loại enzim lớn nhất với hơn 2500 gốc axit amin.
Mặc dù có kích thước khổng lồ nhưng các enzym có bản chất rất đặc hiệu, thường chỉ xúc tác một phản ứng duy nhất trên một phạm vi cơ chất rất hẹp và phần kinh doanh của protein, vị trí hoạt động, chỉ là một phần nhỏ của enzym có chiều dài đầy đủ. Phần còn lại của enzym về cơ bản là giàn giáo cần thiết để tạo ra vị trí hoạt động, giống như khung của một tòa nhà, cung cấp hỗ trợ cấu trúc tạo ra các phòng trong tòa nhà. Bản thân vị trí hoạt động có thể được xem như một khe hở hoặc kẽ nứt trong khuôn khổ của một loại enzyme được tạo ra bởi các chất cặn bã xung quanh vị trí đó. Các axit amin tạo nên thành của vị trí hoạt động quy định tính đặc hiệu của enzym bằng cách sử dụng các loại tương tác giống nhau để định hướng hình dạng của protein tổng thể. Các bức tường của vị trí hoạt động cung cấp giới hạn của steric về những gì sẽ phù hợp về mặt vật lý trong vị trí hoạt động và các chuỗi bên axit amin khác nhau có thể tạo thành các tương tác tích cực với chất nền. Các chuỗi bên thơm [ví dụ, phenylalanin] tạo cơ hội cho các tương tác xếp chồng π và liên kết π giữa cơ chất và enzym, trong khi tương tác kỵ nước có thể xảy ra giữa các chuỗi bên của axit amin không phân cực và vùng không cực của phân tử cơ chất. Các liên kết hydro cũng có thể được hình thành giữa chất nền và các axit amin vị trí hoạt động, thông qua các chuỗi bên của chúng [ví dụ, arginine, asparagin, v.v.] hoặc với xương phía sau amide của protein. Các hợp chất không thể đáp ứng các tiêu chí nghiêm ngặt cần thiết để liên kết tại vị trí hoạt động của một enzym thì không thể là cơ chất cho enzym.
Câu hỏi làm thế nào các enzym đẩy nhanh các phản ứng hóa học đã được các nhà khoa học xem xét trong hơn 100 năm. Có lẽ giả thuyết sớm nhất về cơ chế enzym được Emil Fischer đưa ra vào năm 1894. Mô hình “khóa và chìa khóa” của ông đã đề xuất rằng enzym và chất nền phải có hình dạng hình học bổ sung, khớp chính xác với nhau để enzym hoạt động phân tử đã cho. Lý thuyết của Fischer đã được Brown và Henri sửa đổi một cách độc lập, mỗi người đều cho rằng các phản ứng enzym xảy ra thông qua phức hợp enzym-cơ chất. Lý thuyết đã được sửa đổi thêm vào năm 1958 bởi Daniel Koshland với việc bổ sung khái niệm "sự phù hợp gây ra". Khía cạnh bổ sung này của lý thuyết cơ học enzym gợi ý rằng sự liên kết của một cơ chất với vị trí hoạt động có thể tạo ra những thay đổi về cấu trúc đối với chính enzym. Những thay đổi về cấu trúc này có thể làm tăng hoạt tính xúc tác của enzym bằng cách di chuyển các gốc chính sang hướng thích hợp để xúc tác phản ứng mong muốn.
Mặc dù chúng phức tạp hơn nhiều khi so sánh với các chất xúc tác axit đơn giản có thể được sử dụng để điều chế một este từ rượu và axit cacboxylic, các đặc điểm chính xác định chất xúc tác vẫn giống nhau. Các enzym hoạt động để tăng tốc độ phản ứng tồn tại trước đó đạt đến trạng thái cân bằng bằng cách giảm năng lượng hoạt hóa cần thiết để phản ứng tiến hành. Anhydrase carbonic của người, chẳng hạn, xúc tác quá trình chuyển đổi CO2 thành H2CO3 với tốc độ gần 108 lần so với phản ứng chưa ly giải, trong khi orotidine-5′-phosphate decarboxylase làm tăng tốc độ chuyển đổi orotidine-5′-phosphate thành uridine- 5'-photphat bằng 1017 qua phản ứng không có enzym. Ngoài ra, giống như các đối tác không sinh học của chúng, các enzym không thay đổi bởi quá trình xúc tác. Khi quá trình chuyển đổi từ cơ chất thành sản phẩm hoàn tất, enzyme tự do gặp phân tử cơ chất khác và lặp lại chu trình cho đến khi đạt được trạng thái cân bằng hóa học.
Hình 3.12 [a] Lý thuyết năm 1894 của Emil Fischer rằng các enzym và chất nền [S] phải có hình dạng giống nhau để xúc tác phản ứng tạo thành sản phẩm [P] là cơ sở của sự hiểu biết hiện đại về các phản ứng enzym. Khái niệm về sự hình thành phức hợp enzyme / cơ chất thoáng qua như một chất trung gian phản ứng sau đó được Brown và Henri đề xuất. [b] “Sự phù hợp cảm ứng”, lý thuyết cho rằng liên kết của một cơ chất với một enzym có thể gây ra những thay đổi trong cấu hình tổng thể của enzym để tạo ra một cấu trúc có khả năng hỗ trợ xúc tác phản ứng, được Koshland đưa ra vào năm 1958.
Hình 3.13 [a] Trong trường hợp không có chất xúc tác, một phản ứng nhất định sẽ tiến hành từ nguyên liệu ban đầu [S] đến sản phẩm [P] theo cách của trạng thái chuyển tiếp trung gian [I] có năng lượng cao hơn nguyên liệu ban đầu. Năng lượng cần thiết để đạt được trạng thái chuyển tiếp được gọi là năng lượng hoạt hóa [ΔG]. Nói chung, việc giảm năng lượng hoạt hóa của phản ứng dẫn đến tốc độ phản ứng cao hơn. [b] Một loại enzim đóng vai trò là chất xúc tác cho phản ứng, làm giảm năng lượng hoạt hóa của phản ứng bằng cách hình thành các chất trung gian có năng lượng thấp hơn [phức hợp enzim / cơ chất, ES]. Tương tác liên kết giữa cơ chất và enzym làm giảm nhu cầu năng lượng, trong một số trường hợp tạo thành nhiều chất trung gian năng lượng thấp hơn làm giảm năng lượng hoạt hóa tổng thể của phản ứng.
Việc kiểm tra cơ chế phản ứng phân cắt các liên kết peptit bởi serine protease [còn được gọi là serine endopeptidase] mô tả các nguyên tắc của cơ chế phản ứng enzyme [Hình 3.14]. Enzyme này sử dụng nhiều loại tương tác liên kết hydro và chuỗi bên serine quan trọng để thủy phân các liên kết amide trong xương sống peptide của protein. Trong trường hợp không có chất xúc tác, quá trình thủy phân các liên kết amide đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt, nhưng serine protease có thể thực hiện phản ứng này với tốc độ cực cao. Sự xâm nhập ban đầu của cơ chất vào vị trí hoạt động được theo sau bởi phản ứng của serine-195 với cơ chất [a] để cung cấp chất trung gian phức hợp cơ chất enzyme [b]. Sự hình thành chất trung gian này được hỗ trợ bởi sự tương tác tạo liên kết hydro của các axit amin khác trong vị trí hoạt động. Axit aspartic-102 và histidine-57 tạo ra sự deproto hóa của serine-195 thông qua liên kết hydro, cho phép nó phản ứng với liên kết amide. Mặt khác, cacbonyl của chất nền amide được tạo ra phản ứng mạnh hơn thông qua các tương tác của nó với ser- ine-195 và glycine-193. Chất trung gian thoáng qua được hình thành trong bước đầu tiên này sau đó tổ chức lại với sự mất đi phần amin của liên kết amit, để lại cacbonyl amit cũ liên kết với serine-195 như một este [c]. Mặc dù este kém bền hơn amit nhưng sự phân cắt của este cũng diễn ra chậm khi không có chất xúc tác. Este serine-195 [c] phản ứng với một phân tử nước với sự hỗ trợ của các chuỗi bên axit amin có cùng vị trí hoạt động hỗ trợ sự phân cắt liên kết amit để tạo thành chất trung gian thoáng qua thứ hai [d] có thể sắp xếp lại để đẩy ra phần đầu C của cơ chất peptit, để enzim sẵn sàng cho cơ chất mới [e].
Các hợp chất hữu cơ cũng đóng một vai trò chính như coenzyme. Cytochrome P450 17A1, còn được gọi là 17-α-hydroxylase / C17,20-lyase, trong xét nghiệm, có vai trò quan trọng trong việc sản xuất một số hợp chất sinh học quan trọng như progestin, mineralocorticoid, glucocorticoid, androgen, và estrogen, nhưng nó yêu cầu sự hiện diện của một đơn vị heme dựa trên sắt. Các hợp chất có hoạt tính oxy hóa khử như nicotinamide adenine dinu-cleotide phosphate [NADP] và flavin adenine dinucleotide [FAD] là những đồng yếu tố quan trọng trong các quá trình trao đổi chất khác nhau. Các coenzyme quan trọng khác bao gồm coenzyme A, adenosine-5’-triphosphate [ATP], coen-zyme Q và heme B. Việc tái chế các coenzyme thường được thực hiện thông qua một con đường enzym độc lập.
Page 4
HỖN DỊCH
Dạng bột cốm pha hỗn dịch là dạng thích hợp và thường sử dụng nhất cho trẻ em, nên chế phẩm cần có mùi, vị, màu sắc thích hợp với đối tượng dùng thuốc. Về phương diện bào chế, cần lưu ý là nhà sản xuất phải ứng dụng kỹ thuật bào chế và bảo quản thuốc bột hoặc thuốc cốm [dạng rắn], người sử dụng sẽ tự chế và bảo quản dạng hỗn dịch.
Ở giai đoạn bào chế thuốc bột hoặc cốm phải đảm bảo sự trộn đồng nhất, không có sự phân lớp giữa các thành phần có trong thuốc. Đối với bột hoặc cốm pha hỗn dịch đa liều thì sau khi pha nước vào, hỗn dịch cần có độ nhớt nhất định để tránh lắng cặn nhanh. Tuy nhiên độ nhớt phải không được tăng khi chế phẩm được bảo quản trong tủ lạnh làm sự rót thuốc ra khỏi chai sẽ khó khăn và bệnh nhân khó nuốt hơn.
Thành phần của bột hoặc cốm pha hỗn dịch:Dược chất
Dược điển Mỹ 29 [USP 29-2006] có 34 chuyên luận về dạng thuốc cốm hoặc bột pha hỗn dịch. Hầu như các dược chất trong chế phẩm bột hoặc cốm pha hỗn dịch là các kháng sinh và đối tượng sử dụng là trẻ em. Các kháng sinh được dùng như cefaclor, cefadroxil, cefixim, cefuroxim, clarythromycin, amoxicilin, amoxicilin kết hợp với kali clavulanat, erythromycin ethylsuccinat,…
Các tá dược
Khi chọn tá dược cần lưu ý là dạng thuốc bột hoặc cốm pha hỗn dịch cần có 2 yêu cầu quan trọng:
Phải có tính chất của thuốc bột hoặc cốm là khô, tơi, đồng nhất và có độ chảy tốt để dễ phân liều khi đóng gói.
Dễ dàng phân tán thành hỗn dịch khi lắc [không dùng lực phân tán mạnh].
Do đó, dạng thuốc này vừa sử dụng tác dược độn, điều vị, mùi của thuốc bột [xem chương thuốc bột] vừa chứa các tá dược dính để xát hạt [xem chương thuốc viên] và các tá dược đặc trưng của hỗn dịch.
Số lượng tá dược sử dụng trong công thức càng ít càng tốt. Nên chọn những tá dược đa chức năng để đơn giản hóa hóa công thức, ví dụ đường saccharose có thể có nhiều chức năng như tá dược độn ở giai đoạn bột, tá dược gây treo ở giai đoạn hỗn dịch và là chất làm ngọt.
Sau đây là một số tá dược đặc trưng của bột hoặc cốm pha hỗn dịch.
Chất gây treo [suspending agent]
Tá dược gây treo phải là loại có tác dụng mạnh, nghĩa là giúp phân tán dược chất để tạo thành hỗn dịch bằng cách lắc. Các tá dược cần hydrat hóa hoặc cần nhiệt độ hoặc cần có lực phân tán mạnh để có thể tạo thành hỗn dịch không phù hợp cho dạng thuốc này. Các tá dược gây treo như thạch, carbomer, methyl cellulose được xem là không phù hợp. Cần thận trọng khi sử dụng các tá dược mang điện tích vì có thể gây tương kỵ với các thành phần khác có trong chế phẩm.
Các chất thường dùng gây treo cho bột hoặc cốm pha hỗn dịch là bột gôm arabic, natri carboxymethyl cellulose [có thể kết hợp với cellulose vi tinh thể], propylen glycol alginat, gôm adragant, gôm xanthan,…
Tá dược làm ngọt
Thường dùng nhất là saccharose. Trong trường hợp dạng thuốc có chứa các mùi thơm, có thể nghiền mịn saccharose để tăng diện tích bề mặt, như vậy làm tăng tính hấp phụ các chất mùi. Các chất làm ngọt khác có thể sử dụng như aspartam, saccharin, glucose, mannitol…
Chất gây thấm
Chất gây thấm chỉ cần thiết trong trường hợp dược chất có tính sơ nước. Các chất gây thấm thường dùng nhất là các chất diện hoạt. Cần lựa chọn chất diện hoạt gây phân tán mạnh nhất để có thể dùng ở tỉ lệ thấp nhất. Sử dụng quá nhiều chất diện hoạt sẽ làm cho chế phẩm có bọt khi lắc và chế phẩm có vị khó uống. Chất diện hoạt thường dùng nhất là Tween 80. Tween 80 ít gây phản ứng tương kỵ do là chất diện hoạt không ion hóa và tác dụng hữu hiệu ở nồng độ ít hơn 0,1%. Có thể dùng natri lauryl sulfat nhưng phải lưu ý rằng chất này tương kỵ với các dược chất mang điện tích dương.
| Ví dụ: | Erythromycin stearat | 6,94% |
| Bột đường trắng | 60% | |
| Natri alginat | 1,5% | |
| Tween 80 | 0,12% | |
| Natri benzoat | 0,2% |
Trước khi dùng lắc với lượng nước vừa đủ 100ml. Mỗi 5ml hỗn dịch có chứa một lượng Erythromycin stearat tương đương với 250ml erythromycin.
Điều chế bột hoặc cốm pha hỗn dịch:
Dược chất được phân tán đồng nhất dưới dạng bột hoặc cốm nhỏ [d=0,5- 1mm]. Phương pháp và thiết bị điều chế được mô tả trong chương thuốc bột và thuốc cốm.
Page 5
Nano phytosome
Ghanbarzadeh et al [2016], Nano-phytosome as a potential food-grade delivery system, Food Bioscience.
» Danh sách Tập tin đính kèm: